B型肝細胞癌ドライバー変異の高感度検出系の開発およびPRSモデルの構築

• 研究課題/領域番号: 21K07997
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学 (2023); 国立研究開発法人国立国際医療研究センター (2021-2022)
• 研究代表者: 西田 奈央 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (50456109)
• 研究分担者: 大橋 順 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 教授 (80301141) ; 吉住 朋晴 九州大学, 医学研究院, 教授 (80363373)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2023年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: ターゲットキャプチャーシークエンシング / B型肝炎 / 体細胞変異 / ターゲットキャプチャーシークエンス / hepatocellular carcinoma / hepatitis B virus / 次世代シークエンサー / NGS / HCC / HBV / 肝がん / ドライバー変異 / PRS

研究開始時の研究の概要

肝がん患者由来の肝細胞がん組織試料を対象としたがんゲノム解析を実施し、（1）肝がんドライバー変異の同定、（2）肝がんドライバー変異の高感度検出系の開発、（3）肝発がんリスクを推定するPRS（Polygenic Risk Score）モデルの構築、を行う。リキッドバイオプシーや肝生検試料の中に微量に存在する肝がんドライバー変異を高感度かつ高精度に検出することが可能となれば、B型慢性肝炎患者の中で肝がんを発症するリスクの高い患者を囲い込むことで、適切な治療や投薬を行うことが可能になると期待される。

研究成果の概要

肝がん組織中に低頻度に存在する変異を検出するためのがんゲノム解析パイプラインを構築した。研究期間中に収集した182症例の肝がん組織試料から抽出したDNAを対象としたターゲットキャプチャーシークエンシングを実施し、現在、低頻度変異の解析を実施中である。全672症例のB型肝炎患者の生体試料を研究協力施設から新たに収集し、肝がんを発症するまでの日数を予測するモデルの構築した。4つの項目（血液検査時年齢、性別、Log10AFP、HLA-A*33:03の有無）を入れたモデルは、肝がん発症累積確率（1年後、3年後）を用いたROC解析で、AUC=0.862、0.863となることが分かった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究において、ディープシークエンスにより肝がんドライバー変異を高感度に検出する測定系を開発した。リキッドバイオプシーや肝生検試料の中に微量に存在する肝がんドライバー変異を高感度かつ高精度に検出することが可能となれば、B型慢性肝炎患者の中で肝がんを発症するリスクの高い患者を囲い込むことが可能となる。治療が必要な患者を選択することで適切な治療や投薬を行うことが可能になると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Prediction Model with HLA-A*33:03 Reveals Number of Days to Develop Liver Cancer from Blood Test (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Ohashi J, Suda G, Chiyoda T, Tamaki N, Tomiyama T, Ogasawara S, Sugiyama M, Kawai Y, Khor SS, Nagasaki M, Fujimoto A, Tsuchiura T, Ishikawa M, Matsuda K, Yano H, Yoshizumi T, Izumi N, Hasegawa K, Sakamoto N, Mizokami M, Tokunaga K.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 24 号: 5 ページ: 4761-4761
  • DOI: 10.3390/ijms24054761
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Modern Japanese ancestry-derived variants reveal the formation process of the current Japanese regional gradations (2023)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Ohashi J
  • 雑誌名: iScience 巻: 26 号: 3 ページ: 106130-106130
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.106130
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-Wide Association Study for Chronic Hepatitis B Infection in the Thai Population (2022)
  • 著者名/発表者名: Ashouri S, Khor SS, Hitomi Y, Sawai H, Nishida N, Sugiyama M, Kawai Y, Posuwan N, Tangkijvanich P, Komolmit P, Tsuiji M, Shotelersuk V, Poovorawan Y, Mizokami M, Tokunaga K.
  • 雑誌名: Front Genet 巻: 13 ページ: 887121-887121
  • DOI: 10.3389/fgene.2022.887121
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Importance of HBsAg recognition by HLA molecules as revealed by responsiveness to different hepatitis B vaccines (2021)
  • 著者名/発表者名: Nao Nishida, Masaya Sugiyama, Aiko Sakai, Katsushi Tokunaga, Masashi Mizokami et al.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 11(1) 号: 1 ページ: 3703-3703
  • DOI: 10.1038/s41598-021-82986-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide copy number variation analysis of hepatitis B infection in a Japanese population (2021)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi M, Kobayashi K, Nishida N, Sawai H, Sugiyama M, Mizokami M, Tokunaga K, Nakaya A
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 8 号: 1 ページ: 22-22
  • DOI: 10.1038/s41439-021-00154-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ゲノム解析が明らかにするB型肝炎由来肝がんのメカニズム (2023)
  • 著者名/発表者名: 西田奈央
  • 学会等名: 『第21回 ゲノム医科学とバイオインフォマティクスの接点と集学研究』 “21st Front edge and fusion of genomic medicine and bioinformatics”
  • 招待講演
• [学会発表] Prediction model with HLA-A*33:03 reveals number of days for liver carcinogenesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Nao Nishida, Jun Ohashi, Yosuke Kawai, Takayo Tsuchiura, Miyuki Ishikawa, Katsushi Tokunaga
  • 学会等名: 68th Annual Meeting of the Japan Society of Human Genetics (JSHG)
  • 国際学会
• [学会発表] ゲノム解析が明らかにするB型肝炎由来肝がんのメカニズム (2023)
  • 著者名/発表者名: 西田奈央
  • 学会等名: 2022年度 大学共同利用機関法人 情報・システム研究機構 国立遺伝学研究所 研究会
  • 招待講演
• [学会発表] ポリジェニックスコアの基礎 (2023)
  • 著者名/発表者名: 大橋順
  • 学会等名: 大阪大学 ポリジェニックスコアを勉強する会
• [学会発表] ゲノム解析で明らかとなったHLA遺伝子と肝発がんの関連 (2022)
  • 著者名/発表者名: 西田奈央, 杉山真也, 溝上雅史
  • 学会等名: 第58回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 2種類のHBワクチンに異なる応答性を示すHLA遺伝子型 (2022)
  • 著者名/発表者名: 西田奈央、土浦貴代、石川美由紀、徳永勝士、溝上雅史
  • 学会等名: 第30回日本組織適合性学会大会
• [学会発表] HLA型ごとのHBV多様性解析によるB型肝癌の発症リスクの予測精度の向上 (2022)
  • 著者名/発表者名: 杉山真也,西田奈央,溝上雅史
  • 学会等名: 第58回日本肝臓学会総会
• [学会発表] ヘプタバックス‐IIとビームゲンに対する応答性とHLA遺伝子の関連 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西田奈央, 杉山真也, 土浦貴代, 石川美由紀, 徳永勝士, 溝上雅史
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第66回大会
• [学会発表] ヘプタバックス-IIとビームゲンに対するワクチン応答性に関わる遺伝要因 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西田奈央, 杉山真也, 溝上雅史
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会
• [産業財産権] B型肝炎ワクチン応答性に関わる遺伝因子 (2021)
  • 発明者名: 西田奈央、溝上雅史、徳永勝士
  • 権利者名: 西田奈央、溝上雅史、徳永勝士
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-028721
  • 出願年月日: 2021