| 研究課題/領域番号 |
21K08000
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
早田 有希 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (60897883)
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| 研究分担者 |
中川 勇人 三重大学, 医学系研究科, 教授 (00555609)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 胆管周囲付属腺 / 十二指腸乳頭部癌 / 胆管再生 / 胆管幹細胞 / 幹細胞ニッチ / 癌起源細胞 / 十二指腸乳頭部 / 胆管癌 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
切除不能十二指腸乳頭部癌は非常に予後不良である。その理由の一つに解剖学的に複雑な部位に発生する癌であり、胆管癌・膵癌・十二指腸癌のどの癌に準じた化学療法を行うべきか不明であることが挙げられる。よってその発癌起源および分子発生機序解明が急務であるが、乳頭部癌の動物モデルがないため、大きな障壁となっていた。今回、私たちは十二指腸乳頭部に特異的に存在する胆管上皮幹細胞を同定し、これに遺伝子改変を誘導することで世界初の十二指腸乳頭部癌マウスモデルの樹立に成功した。そこで本研究では同マウスモデル、さらには患者由来オルガノイドを用いて、十二指腸乳頭部癌の病態解明とそれに基づく新規治療法開発を目指す。
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| 研究成果の概要 |
マウスを用いた細胞系譜解析によって、十二指腸乳頭部に存在するAxin2陽性胆管付属腺細胞が胆管幹細胞として機能することを明らかにした。また乳頭部を取り巻く平滑筋細胞（Oddi括約筋）から分泌されるR-spondin3によって、同部位のWnt活性化ニッチが形成されていることも見出した。マウスにおいてAxin2陽性細胞特異的にPTENを欠損させると乳頭部癌を発症し、さらにWnt阻害剤によって有意に発癌が抑制されたことから、乳頭部胆管付属腺に存在するWnt活性化ニッチは乳頭部癌発症にも寄与しており、治療標的となる可能性が示唆された。また総胆管の胆管付属腺特異的マーカーとしてOLFM4を同定した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
今回の研究から十二指腸乳頭部に胆管上皮幹細胞が存在することが分かった。乳頭切除後や膵頭十二指腸切除後の晩期合併症として胆管狭窄が生じるが、これはOddi括約筋を含む幹細胞ニッチを切除してしまうことにより、胆管再生が障害されるためかもしれない。小児肝移植の最も多い原因疾患は胆道閉鎖症であり、また成人においても肝移植後の胆管狭窄は肝移植に伴う重要な合併症の一つであることから、胆管の再生機構解明はきわめて重要な命題である。したがって本研究結果は、胆管再生療法や十二指腸乳頭部癌に対する治療法の開発に向け、重要な知見となることが期待される。
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