NAFLDに合併するサルコペニア発症機序における門脈圧亢進症、胆汁酸変化の検討

• 研究課題/領域番号: 21K08012
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 米田 正人 横浜市立大学, 附属病院, 准教授 (10423831)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2023年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 非アルコール性脂肪性肝疾患 / サルコペニア / 門脈圧亢進症 / 肝線維化 / 胆汁酸

研究開始時の研究の概要

慢性肝疾患患者に合併するサルコペニアは，慢性肝炎患者の約30％，肝硬変患者の約40％に認められる．NAFLDは過栄養の病態でありながら，骨格筋維持においては栄養障害の状態を呈するという２面性があり，サルコペニアの合併において独自の機序が想定されているが未解明である．本研究は，NAFLD患者に合併するサルコペニアの発症機序を肝臓の脂肪化，線維化，門脈圧亢進，胆汁酸組成変化の観点より解明するものである．本研究で得られた知見よりNAFLD疾患の予後やQOLの改善のみならず，治療法の開発へ展開しうる．

研究実績の概要

本研究では非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）疾患におけるサルコペニア発症機序，門脈圧亢進症，胆汁酸変化およびその相互関係において検討を行っている．NAFLD患者の血中/便中胆汁酸を測定する研究は報告されていなかった．NAFLDの軽度線維化患者104人，高度線維化95人から便を採取し、便および血清胆汁酸と胆汁酸合成能力の代用マーカーである7α-ヒドロキシ-4-コレステン-3-オン（C4）を分析した．総便中胆汁酸濃度は，線維化進行NAFLD群では健常対象群に比べ有意に高値であった．糞便胆汁酸の多くは二次性胆汁酸であり分画では，コール酸，デオキシコール酸，チェノデオキシコール酸，ウルソデオキシコール酸，リトコール酸がNAFLD群で健常対象群に比べ有意に高値であり，血清総総胆汁酸濃度は、線維化の悪化したNAFLD群で健常対象群より高値であった．血清胆汁酸画分ではコール酸，LCA，C4濃度がNAFLD群で健常対象群より有高値であった．本検討はClin Transl Gastroenterol. 2022 Jul 1;13(7):e00503.で発表を行っている．
またNAFLD疾患におけるサルコペニアの合併重要性について「Impact of Sarcopenia on Non-Alcoholic Fatty Liver Disease」の題でNutrients.2023 Feb 10;15(4):891.誌に発表を行った．

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

NAFLDは過栄養の病態でありながら，骨格筋維持においては栄養障害の状態を呈するという２面性があり，サルコペニアの合併において独自の機序が想定されているが未解明である．本研究は，NAFLD患者に合併するサルコペニアの発症機序を肝臓の脂肪化，線維化，門脈圧亢進，胆汁酸組成変化の観点より解明するものである．前年度はMREを用いた肝硬度および脾硬度を用いた門脈圧亢進症/胃食道静脈瘤のスクリーニンの有用性の解析を行いJGH Open. 2021 Dec 14;6(1):11-19誌で発表を行っている．また臨床栄養「肝疾患エキスパートブック　栄養管理に活かすための最新情報」に「NAFLD/NASHにおけるサルコペニア肥満の現状と対策」の題で寄稿し、サルコペニアとNAFLDとの重要性を論じている。
本年度はNAFLD疾患の進展に関与する胆汁酸変化を検討しており，Clin Transl Gastroenterol. 2022 Jul 1;13(7):e00503.で発表，およびまたNAFLD疾患におけるサルコペニアの合併重要性について「Impact of Sarcopenia on Non-Alcoholic Fatty Liver Disease」の題でNutrients.2023 Feb 10;15(4):891.誌に発表を行っている．本研究における成果を論文発表しており，おおむね順調に進行していると考えられる。

今後の研究の推進方策

現在，NAFLD疾患に合併するサルコペニアの頻度，病態の解明を継続して進めている．
現在NAFLDの線維化と門脈圧の変化については縦断的な検討を検討しており，MRエラストグラフィの肝硬度，および脾硬度の年次変化率と門脈圧亢進症に付随する臨床変化について検討を進めている．また今まで検討して得られたデータをもとに，肝硬度，脾硬度，門脈圧亢進症，腸内細菌叢の変化，胆汁酸の変化，サルコペニアの関連性について相互関係の検討を行っていく予定である．

研究成果

• [雑誌論文] Impact of Sarcopenia on Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Iwaki Michihiro、Kobayashi Takashi、Nogami Asako、Saito Satoru、Nakajima Atsushi、Yoneda Masato
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 15 号: 4 ページ: 891-891
  • DOI: 10.3390/nu15040891
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diagnostic comparison of vibration-controlled transient elastography and MRI techniques in overweight and obese patients with NAFLD (2022)
  • 著者名/発表者名: Nogami Asako、Yoneda Masato、Iwaki Michihiro、Kobayashi Takashi、Kessoku Takaomi、Honda Yasushi、Ogawa Yuji、Imajo Kento、Higurashi Takuma、Hosono Kunihiro、Kirikoshi Hiroyuki、Saito Satoru、Nakajima Atsushi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 21925-21925
  • DOI: 10.1038/s41598-022-25843-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SWOT analysis of noninvasive tests for diagnosing NAFLD with severe fibrosis: an expert review by the JANIT Forum (2022)
  • 著者名/発表者名: Kamada Yoshihiro、Yoneda M、 et al.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 58 号: 2 ページ: 79-97
  • DOI: 10.1007/s00535-022-01932-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A 3-step approach to predict advanced fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease: impact on diagnosis, patient burden, and medical costs (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Takashi、Ogawa Yuji、Shinoda Satoru、Iwaki Michihiro、Nogami Asako、Honda Yasushi、Kessoku Takaomi、Imajo Kento、Yoneda Masato、Saito Satoru、Yamamoto Kouji、Oeda Satoshi、Takahashi Hirokazu、Sumida Yoshio、Nakajima Atsushi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 18174-18174
  • DOI: 10.1038/s41598-022-22767-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current Research on the Pathogenesis of NAFLD/NASH and the Gut?Liver Axis: Gut Microbiota, Dysbiosis, and Leaky-Gut Syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Takashi、Iwaki Michihiro、Nakajima Atsushi、Nogami Asako、Yoneda Masato
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 19 ページ: 11689-11689
  • DOI: 10.3390/ijms231911689
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of Serum and Fecal Bile Acid Patterns With Liver Fibrosis in Biopsy-Proven Nonalcoholic Fatty Liver Disease: An Observational Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Kasai Yuki, Kessoku Takaomi, Nakajima Atsushi
  • 雑誌名: Clinical and Translational Gastroenterology 巻: 13
  • DOI: 10.14309/ctg.0000000000000503
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two-Step Strategy, FIB-4 Followed by Magnetic Resonance Elastography, for Detecting Advanced Fibrosis in NAFLD (2022)
  • 著者名/発表者名: Tamaki Nobuharu、Imajo Kento、Sharpton Suzanne R.、Jung Jinho、Sutter Nancy、Kawamura Nobuyoshi、Yoneda Masato、Valasek Mark A.、Behling Cynthia、Sirlin Claude B.、Kurosaki Masayuki、Izumi Namiki、Nakajima Atsushi、Loomba Rohit
  • 雑誌名: Clinical Gastroenterology and Hepatology 巻: in press 号: 2 ページ: 380-387.e3
  • DOI: 10.1016/j.cgh.2022.01.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Outcomes in Biopsy-Proven Nonalcoholic Fatty Liver Disease Patients: A Multicenter Registry-based Cohort Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujii Hideki、Masato Yoneda、Okanoue Takeshi
  • 雑誌名: Clinical Gastroenterology and Hepatology 巻: in press 号: 2 ページ: 370-379
  • DOI: 10.1016/j.cgh.2022.01.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Influence of liver stiffness heterogeneity on staging fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawamura Nobuyoshi、Masato Yoneda、Nakajima Atsushi
  • 雑誌名: Hepatology 巻: in press 号: 1 ページ: 186-195
  • DOI: 10.1002/hep.32302
  • 査読あり
• [雑誌論文] NAFLD/NASHにおけるサルコペニア肥満の現状と対策 (2021)
  • 著者名/発表者名: 米田正人
  • 雑誌名: 臨床栄養 巻: 139
• [雑誌論文] Gastroesophageal varices evaluation using spleen‐dedicated stiffness measurement by vibration‐controlled transient elastography (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagai Koki、Ogawa Yuji、Kobayashi Takashi、Iwaki Michihiro、Nogami Asako、Honda Yasushi、Kessoku Takaomi、Saigusa Yusuke、Imajo Kento、Yoneda Masato、Kirikoshi Hiroyuki、Komatsu Tatsuji、Saito Satoru、Nakajima Atsushi
  • 雑誌名: JGH Open 巻: 6 号: 1 ページ: 11-19
  • DOI: 10.1002/jgh3.12689
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endotoxins and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Kessoku T, Kobayashi T, Imajo K, Tanaka K, Yamamoto A, Takahashi K, Kasai Y, Ozaki A, Iwaki M, Nogami A, Honda Y, Ogawa Y, Kato S, Higurashi T, Hosono K, Yoneda M, Okamoto T, Usuda H, Wada K, Kobayashi N, Saito S, Nakajima A
  • 雑誌名: Frontiers in Endocrinology 巻: 12 ページ: 770986-770986
  • DOI: 10.3389/fendo.2021.770986
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of vitamin E in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Sumida Yoshio、Yoneda Masato、Seko Yuya、Takahashi Hirokazu、Hara Nagisa、Fujii Hideki、Itoh Yoshito、Yoneda Masashi、Nakajima Atsushi、Okanoue Takeshi
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: 177 ページ: 391-403
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2021.10.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk of cardiovascular disease in patients with fatty liver disease as defined from the metabolic dysfunction associated fatty liver disease or nonalcoholic fatty liver disease point of view: a retrospective nationwide claims database study in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoneda Masato、Yamamoto Takuma、Honda Yasushi、Imajo Kento、Ogawa Yuji、Kessoku Takaomi、Kobayashi Takashi、Nogami Asako、Higurashi Takuma、Kato Shingo、Hosono Kunihiro、Saito Satoru、Nakajima Atsushi
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 56 号: 11 ページ: 1022-1032
  • DOI: 10.1007/s00535-021-01828-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evidence-based clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis 2020 (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokushige Katsutoshi、Ikejima Kenichi、Ono Masafumi、Eguchi Yuichiro、Kamada Yoshihiro、Itoh Yoshito、Akuta Norio、Yoneda Masato、Iwasa Motoh、Yoneda Masashi、Otsuka Motoyuki、Tamaki Nobuharu、Kogiso Tomomi、Miwa Hiroto、Chayama Kazuaki、Enomoto Nobuyuki、Shimosegawa Tooru、Takehara Tetsuo、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 56 号: 11 ページ: 951-963
  • DOI: 10.1007/s00535-021-01796-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evidence‐based clinical?practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis 2020 (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokushige Katsutoshi、Ikejima Kenichi、Ono Masafumi、Eguchi Yuichiro、Kamada Yoshihiro、Itoh Yoshito、Akuta Norio、Yoneda Masato、Iwasa Motoh、Yoneda Masashi、Otsuka Motoyuki、Tamaki Nobuharu、Kogiso Tomomi、Miwa Hiroto、Chayama Kazuaki、Enomoto Nobuyuki、Shimosegawa Tooru、Takehara Tetsuo、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 51 号: 10 ページ: 1013-1025
  • DOI: 10.1111/hepr.13688
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Magnetic resonance elastography plus Fibrosis‐4 versus FibroScan?aspartate aminotransferase in detection of candidates for pharmacological treatment of NASH‐related fibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamaki Nobuharu、Imajo Kento、Sharpton Suzanne、Jung Jinho、Kawamura Nobuyoshi、Yoneda Masato、Valasek Mark A.、Behling Cynthia、Sirlin Claude B.、Nakajima Atsushi、Loomba Rohit
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 75 号: 3 ページ: 661-672
  • DOI: 10.1002/hep.32145
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Role of Leaky Gut in Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Novel Therapeutic Target. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kessoku T, Kobayashi T, Tanaka K, Yamamoto A, Takahashi K, Iwaki M, Ozaki A, Kasai Y, Nogami A, Honda Y, Ogawa Y, Kato S, Imajo K, Higurashi T, Hosono K, Yoneda M, Usuda H, Wada K, Saito S, Nakajima A.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 22 号: 15 ページ: 8161-8161
  • DOI: 10.3390/ijms22158161
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <scp>MRI</scp> ‐Based Quantitative R2 ^* Mapping at 3 Tesla Reflects Hepatic Iron Overload and Pathogenesis in Nonalcoholic Fatty Liver Disease Patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Imajo Kento、Kessoku Takaomi、Honda Yasushi、Hasegawa Sho、Tomeno Wataru、Ogawa Yuji、Motosugi Utaroh、Saigusa Yusuke、Yoneda Masato、Kirikoshi Hiroyuki、Yamanaka Shoji、Utsunomiya Daisuke、Saito Satoru、Nakajima Atsushi
  • 雑誌名: Journal of Magnetic Resonance Imaging 巻: 55 号: 1 ページ: 111-125
  • DOI: 10.1002/jmri.27810
  • 査読あり
• [学会発表] Incidence of CVD in NAFLD/MAFLD patients: a retrospective nationwide claims database study in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Masato Yoneda
  • 学会等名: The 108th General Meeting of the Japanese Society of Gastroenterology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] NAFLD肝内・肝外病変への中性脂肪の関与：医療ビッグデータによる 疫学調査や選択的PPARαモジュレーターの治療効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 米田正人
  • 学会等名: 第54回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Combination with tofogliflozin and pioglitazone on nonalcoholic fatty liver disease: A randomized controlled trial (2022)
  • 著者名/発表者名: 米田正人
  • 学会等名: 第108回日本消化器病学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] NAFLD肝内・肝外病変に関与する中性脂肪：医療ビッグデータの活用による疫学調査や選択的PPARαモジュレーターの治療効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 米田正人
  • 学会等名: 第58回 日本肝臓学会総会
  • 招待講演