NAFLDに合併するサルコペニア発症機序における門脈圧亢進症、胆汁酸変化の検討

• 研究課題/領域番号: 21K08012
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 米田 正人 横浜市立大学, 附属病院, 准教授 (10423831)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2023年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 非アルコール性脂肪性肝疾患 / サルコペニア / MASLD / 肝線維化 / 門脈圧亢進症 / 胆汁酸

研究開始時の研究の概要

慢性肝疾患患者に合併するサルコペニアは，慢性肝炎患者の約30％，肝硬変患者の約40％に認められる．NAFLDは過栄養の病態でありながら，骨格筋維持においては栄養障害の状態を呈するという２面性があり，サルコペニアの合併において独自の機序が想定されているが未解明である．本研究は，NAFLD患者に合併するサルコペニアの発症機序を肝臓の脂肪化，線維化，門脈圧亢進，胆汁酸組成変化の観点より解明するものである．本研究で得られた知見よりNAFLD疾患の予後やQOLの改善のみならず，治療法の開発へ展開しうる．

研究実績の概要

NAFLD疾患の場合，線維化が軽度であっても門脈圧亢進症状がおこりうるため，肝臓の線維化程度と門脈圧亢進症を非侵襲的に測定しうるMRエラストグラフィを用いることで同時に，非侵襲的に評価をすることが可能である．非アルコール性脂肪性肝炎（NAFLD）は2023年に正式にMetabolic dysfunction-associated steatotic liver disease（MASLD）と名称が変更された．2024年1月に405例のMASLD患者の肝硬度（LSM）および、経時的なLSMの変化（ΔLSM）がMASLD患者の臨床イベントを予測できるか検討を行い、その結果をJournal of Gastroenterology誌に投稿した．平均追跡期間は72.6ヵ月、MREの平均間隔は23.5ヵ月、肝硬度進行例は52例（12.8％）、非進行例は353例（87.2％）であった。初回LSMは、肝硬変、肝細胞癌（HCC）、肝臓関連イベント、肝外悪性腫瘍、および全死亡の累積確率と有意に関連していたが、心血管疾患とは関連していなかった。初発LSMが低い（線維化ステージ0-2）例においても、経時的肝硬度進行例では肝関連イベントのリスクが高値となった。初回LSMとΔLSMは、初回LSMが低い場合でも、MASLD患者の肝臓関連イベントを予測することができる。この統合評価により、単独のLSM評価と比較してより詳細なリスク層別化が可能となり、これまで低リスクと考えられていたMASLD患者の中から高リスク患者を同定することができる。
前年までにサルコペニア、脾臓硬度との関連を検討しており、今年度の検討と合わせてMASLD疾患のサルコペニア病態と肝脂肪化，肝線維化，門脈圧亢進症（脾硬度）の検討を行っている．

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

NAFLD（現在はMASLDと名称変更されている）は過栄養の病態でありながら，骨格筋維持においては栄養障害の状態を呈するという２面性があり，サルコペニアの合併において独自の機序が想定されているが未解明である．本研究は，NAFLD患者に合併するサルコペニアの発症機序を肝臓の脂肪化，線維化，門脈圧亢進，胆汁酸組成変化の観点より解明するものである．本年度は2024年1月にMREによる肝硬度と予後評価についてJournal of Gastroenterology誌に報告し、現在サルコペニアとの関連をサブ解析を行っている。前年度までに報告した脾臓専用フィブロスキャン検査による脾硬度測定などが、食道静脈瘤の存在，および門脈圧亢進症の非侵襲的評価に有用性であることを報告していることを合わせ、本研究の成果がでている．

今後の研究の推進方策

現在，脾臓専門フィブロスキャン装置で得られた門脈圧亢進症新規発症との関連結果やMRエラストグラフィを用いた予後測定の解析結果が得られそれぞれ海外誌に報告している。その症例のサブ解析が進行しており、NAFLD（現在はMASLDと名称変更されている）疾患に合併するサルコペニアの頻度，病態の解明を進めている．サブ解析においてはフィブロスキャンのCAPで測定した肝脂肪化、MRIのPDFFで測定した肝脂肪化も併せて評価を行っている．また現在NALFD患者の便を収集中であるが，サルコペニア病態に関与する便中，血中胆汁酸変化の検討を行い，MASLD患者におけるサルコペニア発症における門脈圧亢進症，胆汁酸成分の変化を検討する．

研究成果

• [雑誌論文] Vibration-Controlled Transient Elastography Scores to Predict Liver-Related Events in Steatotic Liver Disease (2024)
  • 著者名/発表者名: Lin Huapeng、Masato Yoneda, et al.
  • 雑誌名: JAMA 巻: 331 号: 15 ページ: 1287-1287
  • DOI: 10.1001/jama.2024.1447
  • 査読あり
• [雑誌論文] Emerging drugs for the treatment of hepatic fibrosis on nonalcoholic steatohepatitis (2024)
  • 著者名/発表者名: Iwaki Michihiro、Yoneda Masato、Wada Naohiro、Otani Tomohiro、Kobayashi Takashi、Nogami Asako、Saito Satoru、Nakajima Atsushi
  • 雑誌名: Expert Opinion on Emerging Drugs 巻: online ahead of print 号: 2 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1080/14728214.2024.2328036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognosis of biopsy-confirmed metabolic dysfunction- associated steatotic liver disease: A sub-analysis of the CLIONE study (2024)
  • 著者名/発表者名: Iwaki Michihiro、MasatoYoneda, et al.
  • 雑誌名: Clinical and Molecular Hepatology 巻: 30 号: 2 ページ: 225-234
  • DOI: 10.3350/cmh.2023.0515
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interactions between Multiple Organs and Nutritional Metabolism in the Development and Progression of Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoneda Masato、Nakajima Atsushi
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 15 号: 23 ページ: 4910-4910
  • DOI: 10.3390/nu15234910
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frontiers of Collaboration between Primary Care and Specialists in the Management of Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease: A Review (2023)
  • 著者名/発表者名: Nagai Koki、Nagai Kazuki、Iwaki Michihiro、Kobayashi Takashi、Nogami Asako、Oka Masanao、Saito Satoru、Yoneda Masato
  • 雑誌名: Life 巻: 13 号: 11 ページ: 2144-2144
  • DOI: 10.3390/life13112144
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tropifexor, a selective non-acid farnesoid X receptor agonist, improved nonalcoholic steatohepatitis in a phase 2 trial, but several issues remain to be resolved (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoneda Masato、Kobayashi Takashi、Wada Naohiro、Otani Tomohiro、Nogami Asako、Iwaki Michihiro、Nakajima Atsushi
  • 雑誌名: Hepatobiliary Surgery and Nutrition 巻: 12 号: 5 ページ: 759-762
  • DOI: 10.21037/hbsn-23-342
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of outcomes in patients with metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease based on initial measurements and subsequent changes in magnetic resonance elastography (2023)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Takashi、Iwaki Michihiro、Nogami Asako、Kawamura Nobuyoshi、Honda Yasushi、Ogawa Yuji、Imajo Kento、Yoneda Masato、Saito Satoru、Nakajima Atsushi
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 59 号: 1 ページ: 56-65
  • DOI: 10.1007/s00535-023-02049-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of Sarcopenia on Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Iwaki Michihiro、Kobayashi Takashi、Nogami Asako、Saito Satoru、Nakajima Atsushi、Yoneda Masato
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 15 号: 4 ページ: 891-891
  • DOI: 10.3390/nu15040891
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diagnostic comparison of vibration-controlled transient elastography and MRI techniques in overweight and obese patients with NAFLD (2022)
  • 著者名/発表者名: Nogami Asako、Yoneda Masato、Iwaki Michihiro、Kobayashi Takashi、Kessoku Takaomi、Honda Yasushi、Ogawa Yuji、Imajo Kento、Higurashi Takuma、Hosono Kunihiro、Kirikoshi Hiroyuki、Saito Satoru、Nakajima Atsushi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 21925-21925
  • DOI: 10.1038/s41598-022-25843-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SWOT analysis of noninvasive tests for diagnosing NAFLD with severe fibrosis: an expert review by the JANIT Forum (2022)
  • 著者名/発表者名: Kamada Yoshihiro、Yoneda M、 et al.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 58 号: 2 ページ: 79-97
  • DOI: 10.1007/s00535-022-01932-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A 3-step approach to predict advanced fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease: impact on diagnosis, patient burden, and medical costs (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Takashi、Ogawa Yuji、Shinoda Satoru、Iwaki Michihiro、Nogami Asako、Honda Yasushi、Kessoku Takaomi、Imajo Kento、Yoneda Masato、Saito Satoru、Yamamoto Kouji、Oeda Satoshi、Takahashi Hirokazu、Sumida Yoshio、Nakajima Atsushi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 18174-18174
  • DOI: 10.1038/s41598-022-22767-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current Research on the Pathogenesis of NAFLD/NASH and the Gut?Liver Axis: Gut Microbiota, Dysbiosis, and Leaky-Gut Syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Takashi、Iwaki Michihiro、Nakajima Atsushi、Nogami Asako、Yoneda Masato
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 19 ページ: 11689-11689
  • DOI: 10.3390/ijms231911689
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of Serum and Fecal Bile Acid Patterns With Liver Fibrosis in Biopsy-Proven Nonalcoholic Fatty Liver Disease: An Observational Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Kasai Yuki, Kessoku Takaomi, Nakajima Atsushi
  • 雑誌名: Clinical and Translational Gastroenterology 巻: 13
  • DOI: 10.14309/ctg.0000000000000503
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two-Step Strategy, FIB-4 Followed by Magnetic Resonance Elastography, for Detecting Advanced Fibrosis in NAFLD (2022)
  • 著者名/発表者名: Tamaki Nobuharu、Imajo Kento、Sharpton Suzanne R.、Jung Jinho、Sutter Nancy、Kawamura Nobuyoshi、Yoneda Masato、Valasek Mark A.、Behling Cynthia、Sirlin Claude B.、Kurosaki Masayuki、Izumi Namiki、Nakajima Atsushi、Loomba Rohit
  • 雑誌名: Clinical Gastroenterology and Hepatology 巻: in press 号: 2 ページ: 380-387.e3
  • DOI: 10.1016/j.cgh.2022.01.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Outcomes in Biopsy-Proven Nonalcoholic Fatty Liver Disease Patients: A Multicenter Registry-based Cohort Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujii Hideki、Masato Yoneda、Okanoue Takeshi
  • 雑誌名: Clinical Gastroenterology and Hepatology 巻: in press 号: 2 ページ: 370-379
  • DOI: 10.1016/j.cgh.2022.01.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Influence of liver stiffness heterogeneity on staging fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawamura Nobuyoshi、Masato Yoneda、Nakajima Atsushi
  • 雑誌名: Hepatology 巻: in press 号: 1 ページ: 186-195
  • DOI: 10.1002/hep.32302
  • 査読あり
• [雑誌論文] NAFLD/NASHにおけるサルコペニア肥満の現状と対策 (2021)
  • 著者名/発表者名: 米田正人
  • 雑誌名: 臨床栄養 巻: 139
• [雑誌論文] Gastroesophageal varices evaluation using spleen‐dedicated stiffness measurement by vibration‐controlled transient elastography (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagai Koki、Ogawa Yuji、Kobayashi Takashi、Iwaki Michihiro、Nogami Asako、Honda Yasushi、Kessoku Takaomi、Saigusa Yusuke、Imajo Kento、Yoneda Masato、Kirikoshi Hiroyuki、Komatsu Tatsuji、Saito Satoru、Nakajima Atsushi
  • 雑誌名: JGH Open 巻: 6 号: 1 ページ: 11-19
  • DOI: 10.1002/jgh3.12689
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endotoxins and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Kessoku T, Kobayashi T, Imajo K, Tanaka K, Yamamoto A, Takahashi K, Kasai Y, Ozaki A, Iwaki M, Nogami A, Honda Y, Ogawa Y, Kato S, Higurashi T, Hosono K, Yoneda M, Okamoto T, Usuda H, Wada K, Kobayashi N, Saito S, Nakajima A
  • 雑誌名: Frontiers in Endocrinology 巻: 12 ページ: 770986-770986
  • DOI: 10.3389/fendo.2021.770986
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of vitamin E in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Sumida Yoshio、Yoneda Masato、Seko Yuya、Takahashi Hirokazu、Hara Nagisa、Fujii Hideki、Itoh Yoshito、Yoneda Masashi、Nakajima Atsushi、Okanoue Takeshi
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: 177 ページ: 391-403
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2021.10.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk of cardiovascular disease in patients with fatty liver disease as defined from the metabolic dysfunction associated fatty liver disease or nonalcoholic fatty liver disease point of view: a retrospective nationwide claims database study in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoneda Masato、Yamamoto Takuma、Honda Yasushi、Imajo Kento、Ogawa Yuji、Kessoku Takaomi、Kobayashi Takashi、Nogami Asako、Higurashi Takuma、Kato Shingo、Hosono Kunihiro、Saito Satoru、Nakajima Atsushi
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 56 号: 11 ページ: 1022-1032
  • DOI: 10.1007/s00535-021-01828-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evidence-based clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis 2020 (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokushige Katsutoshi、Ikejima Kenichi、Ono Masafumi、Eguchi Yuichiro、Kamada Yoshihiro、Itoh Yoshito、Akuta Norio、Yoneda Masato、Iwasa Motoh、Yoneda Masashi、Otsuka Motoyuki、Tamaki Nobuharu、Kogiso Tomomi、Miwa Hiroto、Chayama Kazuaki、Enomoto Nobuyuki、Shimosegawa Tooru、Takehara Tetsuo、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 56 号: 11 ページ: 951-963
  • DOI: 10.1007/s00535-021-01796-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evidence‐based clinical?practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis 2020 (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokushige Katsutoshi、Ikejima Kenichi、Ono Masafumi、Eguchi Yuichiro、Kamada Yoshihiro、Itoh Yoshito、Akuta Norio、Yoneda Masato、Iwasa Motoh、Yoneda Masashi、Otsuka Motoyuki、Tamaki Nobuharu、Kogiso Tomomi、Miwa Hiroto、Chayama Kazuaki、Enomoto Nobuyuki、Shimosegawa Tooru、Takehara Tetsuo、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 51 号: 10 ページ: 1013-1025
  • DOI: 10.1111/hepr.13688
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Magnetic resonance elastography plus Fibrosis‐4 versus FibroScan?aspartate aminotransferase in detection of candidates for pharmacological treatment of NASH‐related fibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamaki Nobuharu、Imajo Kento、Sharpton Suzanne、Jung Jinho、Kawamura Nobuyoshi、Yoneda Masato、Valasek Mark A.、Behling Cynthia、Sirlin Claude B.、Nakajima Atsushi、Loomba Rohit
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 75 号: 3 ページ: 661-672
  • DOI: 10.1002/hep.32145
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Role of Leaky Gut in Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Novel Therapeutic Target. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kessoku T, Kobayashi T, Tanaka K, Yamamoto A, Takahashi K, Iwaki M, Ozaki A, Kasai Y, Nogami A, Honda Y, Ogawa Y, Kato S, Imajo K, Higurashi T, Hosono K, Yoneda M, Usuda H, Wada K, Saito S, Nakajima A.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 22 号: 15 ページ: 8161-8161
  • DOI: 10.3390/ijms22158161
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <scp>MRI</scp> ‐Based Quantitative R2 ^* Mapping at 3 Tesla Reflects Hepatic Iron Overload and Pathogenesis in Nonalcoholic Fatty Liver Disease Patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Imajo Kento、Kessoku Takaomi、Honda Yasushi、Hasegawa Sho、Tomeno Wataru、Ogawa Yuji、Motosugi Utaroh、Saigusa Yusuke、Yoneda Masato、Kirikoshi Hiroyuki、Yamanaka Shoji、Utsunomiya Daisuke、Saito Satoru、Nakajima Atsushi
  • 雑誌名: Journal of Magnetic Resonance Imaging 巻: 55 号: 1 ページ: 111-125
  • DOI: 10.1002/jmri.27810
  • 査読あり
• [学会発表] NAFLD診療におけるフィブロスキャンの役割と歴史的変遷 (2023)
  • 著者名/発表者名: 米田正人
  • 学会等名: 第35回肝臓フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] NAFLD診療と研究の最前線 (2023)
  • 著者名/発表者名: 米田正人
  • 学会等名: 第42回日本消化器病学会関東支部教育講演会
  • 招待講演
• [学会発表] NAFLD患者におけるMagnetic resonance elastography測定値の推移と臨床イベントの検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 小林貴，米田正人，中島淳
  • 学会等名: 第59回日本肝臓学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 肝脂肪量の診断向上に寄与するSmartExam（FibroScan）の特性の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 野上麻子，米田正人，中島淳
  • 学会等名: 第109回日本消化器病学会総会
• [学会発表] どうする!?非侵襲的（NIT）必読論文選別法 ～NAFLD/NASHのNITに関する2022 Year in review (2023)
  • 著者名/発表者名: 米田正人
  • 学会等名: 第59回日本肝臓学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Incidence of CVD in NAFLD/MAFLD patients: a retrospective nationwide claims database study in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Masato Yoneda
  • 学会等名: The 108th General Meeting of the Japanese Society of Gastroenterology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] NAFLD肝内・肝外病変への中性脂肪の関与：医療ビッグデータによる 疫学調査や選択的PPARαモジュレーターの治療効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 米田正人
  • 学会等名: 第54回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Combination with tofogliflozin and pioglitazone on nonalcoholic fatty liver disease: A randomized controlled trial (2022)
  • 著者名/発表者名: 米田正人
  • 学会等名: 第108回日本消化器病学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] NAFLD肝内・肝外病変に関与する中性脂肪：医療ビッグデータの活用による疫学調査や選択的PPARαモジュレーターの治療効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 米田正人
  • 学会等名: 第58回 日本肝臓学会総会
  • 招待講演