Drug RepositioningとLeaky Gut制御による新規肝硬変治療

• 研究課題/領域番号: 21K08013
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 吉治 仁志 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (40336855)
• 研究分担者: 浪崎 正 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (20526850) ; 鍛治 孝祐 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (20623490)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 肝線維化 / ヒアルロン酸ミセル / Leaky Gut / エンドトキシン / ARB / 肝星細胞 / Gut-Liver axis / 肝臓学

研究開始時の研究の概要

本研究では大きく2つのアプローチをそれぞれ並行して研究を進めつつ、最終的には両アプローチを合体させて、最も有効で効率的な肝線維化進展抑制を含めた肝硬変病態改善のための治療開発を目指す。即ち、Enhanced Drug-Repositioningとしてヒアルロン酸ミセルを用いた選択的デリバリーシステムを開発し、治療効果を高めて早期に臨床に還元し得る新規治療法の開発を目指す。と共に、Leaky gut に対する Dual cascade blockとしてEXの門脈への流入を抑制すると共に、肝に流入したEX 活性化シグナルを阻害することにより肝硬変の病態進行を抑制する。

研究成果の概要

今回の研究期間において当初の目的であった2つのテーマについてそれぞれ目標をほぼ達成できた。Enhanced Drug-Repositioning デリバリーシステムの開発においては、HAコーティングミセルは、肝線維症におけるドラッグデリバリービークルとして有望な候補であることが明らかとなり臨床応用の可能性が示された。さらに、Leaky gut の Dual cascade blockとして既に臨床で使用されている薬剤を用いてLeaky gutの制御が肝線維化を含めた肝病態改善に寄与することを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究からHAコーティングミセルは、肝線維症におけるドラッグデリバリービークルとして有望な候補であることが明らかとなり臨床応用の可能性が示された。さらに、Leaky gut の Dual cascade blockとして肝に流入した内因性エンドトキシン活性化シグナルを阻害することにより肝硬変の病態進行を抑制するために既に臨床で使用されている薬剤賀有効であることを見いだした。これらの成果により臨床応用を見据えたDrug Repositioningによる新規治療法基礎的データが得られた。

研究成果

• [雑誌論文] Tofogliflozin Delays Portal Hypertension and Hepatic Fibrosis by Inhibiting Sinusoidal Capillarization in Cirrhotic Rats (2024)
  • 著者名/発表者名: Asada Shohei、Kaji Kosuke、Nishimura Norihisa、Koizumi Aritoshi、Matsuda Takuya、Tanaka Misako、Yorioka Nobuyuki、Sato Shinya、Kitagawa Koh、Namisaki Tadashi、Akahane Takemi、Yoshiji Hitoshi
  • 雑誌名: Cells 巻: 13 号: 6 ページ: 538-538
  • DOI: 10.3390/cells13060538
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blockade of angiotensin II modulates insulin-like growth factor 1-mediated skeletal muscle homeostasis in experimental steatohepatitis (2024)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Misako、Kaji Kosuke、Nishimura Norihisa、Asada Shohei、Koizumi Aritoshi、Matsuda Takuya、Yorioka Nobuyuki、Tsuji Yuki、Fujinaga Yukihisa、Sato Shinya、Namisaki Tadashi、Akahane Takemi、Yoshiji Hitoshi
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research 巻: 1871 号: 2 ページ: 119649-119649
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2023.119649
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Combination of an Angiotensin II Receptor and a Neprilysin Inhibitor Attenuates Liver Fibrosis by Preventing Hepatic Stellate Cell Activation (2023)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Junya、Kaji Kosuke、Nishimura Norihisa、Kubo Takahiro、Tomooka Fumimasa、Shibamoto Akihiko、Iwai Satoshi、Tsuji Yuki、Fujinaga Yukihisa、Kitagawa Koh、Namisaki Tadashi、Akahane Takemi、Yoshiji Hitoshi
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 11 号: 5 ページ: 1295-1295
  • DOI: 10.3390/biomedicines11051295
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rifaximin and lubiprostone mitigate liver fibrosis development by repairing gut barrier function in diet-induced rat steatohepatitis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Enomoto M, Kaji K, Nishimura N, Fujimoto Y, Murata K, Takeda S, Tsuji Y, Fujinaga Y, Takaya H, Kawaratani H, Namisaki T, Akahane T, Yoshiji H.
  • 雑誌名: Dig Liver Dis 巻: 54 号: 10 ページ: 1392-1402
  • DOI: 10.1016/j.dld.2022.04.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rifaximin enhances the L carnitine mediated preventive effects on skeletal muscle atrophy in cirrhotic rats by modulating the gut liver muscle axis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Murata K, Kaji K, Nishimura N, Enomoto M, Fujimoto Y, Takeda S, Tsuji Y, Fujinaga Y, Takaya H, Kawaratani H, Namisaki T, Akahane T, Yoshiji H
  • 雑誌名: Int J Mol Med. 巻: 50 号: 2 ページ: 101-101
  • DOI: 10.3892/ijmm.2022.5157
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of combined farnesoid X receptor agonist and angiotensin II type 1 receptor blocker on ongoing hepatic fibrosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Namisaki T, Kaji K, Shimozato N, Kaya D, Ozutsumi T, Tsuji Y, Fujinaga Y, Kitagawa K, Furukawa M, Sato S, Sawada Y, Nishimura N, Takaya H, Okura Y, Seki K, Kawaratani H, Moriya K, Noguchi R, Asada K, Akahane T, Mitoro A, Yoshiji H
  • 雑誌名: Indian J Gastroenterol. 巻: 41 号: 2 ページ: 169-180
  • DOI: 10.1007/s12664-021-01220-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leaky Gut and Severe Adverse Events in Advanced Hepatocellular Carcinoma Treated With Lenvatinib. (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Y, Namisaki T, Takeda S, Murata K, Enomoto M, Takaya H, Tsuji Y, Fujinaga Y, Sawada Y, Nishimura N, Kitagawa K, Kaji K, Inoue T, Kawaratani H, Moriya K, Akahane T, Mitoro A, Yoshiji H.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 42 号: 10 ページ: 4895-4905
  • DOI: 10.21873/anticanres.15995
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual therapy with zinc acetate and rifaximin prevents from ethanol-induced liver fibrosis by maintaining intestinal barrier integrity (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Y, Kaji K, Nishimura N, Enomoto M, Murata K, Takeda S, Takaya H, Kawaratani H, Moriya K, Namisaki T, Akahane T, Yoshiji H.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol. 巻: 28 号: 48 ページ: 8323-8342
  • DOI: 10.3748/wjg.v27.i48.8323
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sulforaphane ameliorates ethanol plus carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice through the Nrf2-mediated antioxidant response and acetaldehyde metabolization with inhibition of the LPS/TLR4 signaling pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishida K, Kaji K, Sato S, Ogawa H, Takagi H, Takaya H, Kawaratani H, Moriya K, Namisaki T, Akahane T, Yoshiji H
  • 雑誌名: J Nutr Biochem 巻: 89 ページ: 108573-108573
  • DOI: 10.1016/j.jnutbio.2020.108573
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin Receptor Blockers Potentiate the Protective Effect of Branched-Chain Amino Acids on Skeletal Muscle Atrophy in Cirrhotic Rats (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeda S, Kaji K, Nishimura N, Enomoto M, Fujimoto Y, Murata K, Takaya H, Kawaratani H, Moriya K, Namisaki T, Akahane T, Yoshiji H
  • 雑誌名: Mol Nutr Food Res 巻: 65 号: 24
  • DOI: 10.1002/mnfr.202100526
  • 査読あり
• [学会発表] Vitamin D Deficiency Exacerbates Alcohol-related Liver Injury via Gut Barrier Disruptionand Hepatic Overload of Endotoxin (2023)
  • 著者名/発表者名: Shibamoto A, Kaji K, Yoshiji H
  • 学会等名: APASL
• [学会発表] Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonist, Semaglutide Attenuates Chronic Liver Disease-induced Skeletal Muscle Atrophy in Diabetic Mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Iwai S, Kaji K, Nishimura N, Kubo T, Tomooka F, Shibamoto A, Suzuki J, Tsuji Y, Fujinaga Y, Kitagawa K, Namisaki T, Akahane T, Yoshiji H
  • 学会等名: APASL
• [学会発表] Dual Angiotensin II Receptor and Neprilysin Inhibitor Attenuates Liver Fibrosis by Preventing Hepatic Stellate Cell Activation (2023)
  • 著者名/発表者名: Suzuki J, Kaji K, Nishimura N, Kubo T, Tomooka F, Shibamoto A, Iwai S, Tsuji Y, Fujinaga Y, Kitagawa K, Namisaki T, Akahane T, Yoshiji H
  • 学会等名: APASL
• [学会発表] アルコール肝障害モデルマウスを用いた酢酸亜鉛とリファキシミン併用療法による肝繊維化予防効果の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤本優樹、鍛治孝祐、、吉治仁志
  • 学会等名: 日本消化器病学会総会
• [学会発表] 肝硬変ラット骨格筋委縮に対するRifaximin/L/carnitine 併用療法の効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 村田晃児、鍛治孝祐、吉治仁志
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会
• [学会発表] アルコール性肝障害モデルマウスを用いた、酢酸亜鉛とリファキシミン併用療法による肝繊維化予防効果の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤本優樹、鍛治孝祐、吉治仁志
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会
• [学会発表] Rifaximin および L-carnitine併用による肝硬変ラット骨格筋委縮に対する予防効果の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 村田晃児、鍛治孝祐、吉治仁志
  • 学会等名: 日本門脈圧亢進症学会総会
• [学会発表] ARB potentiate the Protective Effect of BCAA on Skeletal Muscle Atrophy in Cirrhotic Rats (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeda S, Kaji K, Yoshiji H
  • 学会等名: 日本肝臓学会大会 JDDW2022
  • 国際学会
• [学会発表] Rifaximin/L-carnitine 併用による肝硬変ラット骨格筋委縮に対する予防効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 村田晃児、鍛治孝祐、高谷広章、瓦谷英人、守屋圭、浪崎正、赤羽たけみ、美登路昭、吉治仁志
  • 学会等名: 日本消化器病学会総会
• [学会発表] LPSにより肝星細胞から産生される epiregulin の肝癌進展における役割とその作用機序 (2022)
  • 著者名/発表者名: 久保貴裕、鍛治孝祐、吉治仁志
  • 学会等名: 日本消化器病学会総会
• [学会発表] Lubiprosone と Rifaximin 併用による gut-liver axis 制御とNASH肝繊維化抑制効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 榎本壮秀、鍛治孝祐、吉治仁志
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会