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オルガノイドを用いた胃発がんモデルの確立と発がん機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 21K08019
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分53010:消化器内科学関連
研究機関千葉県がんセンター(研究所)

研究代表者

筆宝 義隆  千葉県がんセンター(研究所), 研究所, 研究所長 (30359632)

研究分担者 丸 喜明  千葉県がんセンター(研究所), 発がん研究グループ 発がん制御研究部, 研究員 (30742754)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワード胃がん / オルガノイド / 発がん / マウス / 遺伝子変異
研究開始時の研究の概要

ゲノム解析の進展により胃がんの遺伝子異常の解明が進んだが、疾患モデルの作成は追いついておらず、発症機構の解明や前臨床モデルの確立には多くの課題が残されている。申請者はマウス正常オルガノイドへの遺伝子導入と免疫不全マウス皮下への接種を組み合わせた発がんモデルを複数の臓器に対して構築し,胃に関しても発がん誘導可能であることを確認済みである。本研究では多様な遺伝子異常の発がん性検証や化学発がんモデルとの統合を進める。遺伝子改変マウスとの比較により胃がんの病態がどの程度忠実に再現可能か検証し、他臓器の発がんモデルとの比較により発がんに重要な胃固有のエピジェネティックな要因を明らかにする。

研究成果の概要

ヒト胃がんで高頻度な遺伝子異常をマウス腺胃由来正常オルガノイドに組み合わせて再現し、多様な組織像の腫瘍を作成した。同一の遺伝子異常でも腫瘍の多様性および腫瘍内不均一性が高いこと、活性型Kras変異が単独では培養中に排除されることを明らかにした。免疫不全マウス皮下における間質との相互作用が惹起するエピジェネティックな変化、およびクローン選択が重要であることを確認した。化学物質と遺伝子異常による発がんの協調作用について腫瘍原性の低いオルガノイドへの投与により充実性の腺がんが誘導される遺伝毒性物質を見出した。びまん型胃がんの特徴である印環細胞も誘導するなど、遺伝子改変マウスの結果を一部再現した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

遺伝子改変マウスを作成しなくても、同等の胃発がんがオルガノイドを用いた皮下移植モデルによりかなりの程度迅速に再現可能であることを示した。ただし、腫瘍の多様性および腫瘍内不均一性が高いことから、上皮と遺伝子変異に加えて間質との局所的な相互作用の重要性が示唆された。化学発がんモデルも確立できたことから、化学発がんに抵抗性とされる胃がんの新規モデルとしての有用性が期待される。

報告書

(4件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (22件)

すべて 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (12件) (うち国際共著 1件、 査読あり 12件、 オープンアクセス 12件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 2件、 招待講演 7件)

  • [雑誌論文] Application of organoid culture from HPV18-positive small cell carcinoma of the uterine cervix for precision medicine2023

    • 著者名/発表者名
      Kusakabe M, Taguchi A, Tanikawa M, Hoshi D, Tsuchimochi S, Qian X, Toyohara Y, Kawata A, Wagatsuma R, Yamaguchi K, Yamamoto Y, Ikemura M, Sone K, Mori-Uchino M, Matsunaga H, Tsuruga T, Nagamatsu T, Kukimoto I, Wada-Hiraike O, Kawazu M, Ushiku T, Takeyama H, Oda K, Kawana K, Hippo Y, Osuga Y.
    • 雑誌名

      Cancer Med

      巻: 12 号: 7 ページ: 8476-8489

    • DOI

      10.1002/cam4.5588

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Anticancer effect of a pyrrole‐imidazole polyamide‐triphenylphosphonium conjugate selectively targeting a common mitochondrial DNA cancer risk variant in cervical cancer cells2022

    • 著者名/発表者名
      Yao Jihang、Takenaga Keizo、Koshikawa Nobuko、Kida Yuki、Lin Jason、Watanabe Takayoshi、Maru Yoshiaki、Hippo Yoshitaka、Yamamoto Seigi、Zhu Yuyan、Nagase Hiroki
    • 雑誌名

      International Journal of Cancer

      巻: 152 号: 5 ページ: 962-976

    • DOI

      10.1002/ijc.34319

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Derivation of pancreatic acinar cell carcinoma cell line HS‐1 as a patient‐derived tumor organoid2022

    • 著者名/発表者名
      Hoshi Daisuke、Kita Emiri、Maru Yoshiaki、Kogashi Hiroyuki、Nakamura Yuki、Tatsumi Yasutoshi、Shimozato Osamu、Nakamura Kazuyoshi、Sudo Kentaro、Tsujimoto Akiko、Yokoyama Ryo、Kato Atsushi、Ushiku Tetsuo、Fukayama Masashi、Itami Makiko、Yamaguchi Taketo、Hippo Yoshitaka
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 114 号: 3 ページ: 1165-1179

    • DOI

      10.1111/cas.15656

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Editorial: Development of in vitro toxicology methods using organoid systems and toxicogenomic approaches2022

    • 著者名/発表者名
      Imai Toshio、Hippo Yoshitaka
    • 雑誌名

      Frontiers in Genetics

      巻: 13

    • DOI

      10.3389/fgene.2022.1030580

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The potential of organoids in toxicologic pathology: Histopathological and immunohistochemical evaluation of a mouse normal tissue-derived organoid-based carcinogenesis model2022

    • 著者名/発表者名
      Ishigamori Rikako、Naruse Mie、Hirata Akihiro、Maru Yoshiaki、Hippo Yoshitaka、Imai Toshio
    • 雑誌名

      Journal of Toxicologic Pathology

      巻: 35 号: 3 ページ: 211-223

    • DOI

      10.1293/tox.2022-0021

    • ISSN
      0914-9198, 1881-915X
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Two-Way Development of the Genetic Model for Endometrial Tumorigenesis in Mice: Current and Future Perspectives2021

    • 著者名/発表者名
      Maru Yoshiaki、Hippo Yoshitaka
    • 雑誌名

      Frontiers in Genetics

      巻: 12 ページ: 798628-798628

    • DOI

      10.3389/fgene.2021.798628

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Twists and turns in Kras-driven tumor initiation2021

    • 著者名/発表者名
      Maru Yoshiaki、Hippo Yoshitaka
    • 雑誌名

      Aging

      巻: 13 号: 22 ページ: 24477-24479

    • DOI

      10.18632/aging.203726

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Single-cell DNA and RNA sequencing reveals the dynamics of intra-tumor heterogeneity in a colorectal cancer model2021

    • 著者名/発表者名
      Ono H, Arai Y, Furukawa E, Narushima D, Matsuura T, Nakamura H, Shiokawa D, Nagai M, Imai T, Mimori K, Okamoto K, Hippo Y, Shibata T, Kato M.
    • 雑誌名

      BMC Biol

      巻: 19 号: 1 ページ: 207-207

    • DOI

      10.1186/s12915-021-01147-5

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Probing the tumorigenic potential of genetic interactions reconstituted in murine fallopian tube organoids2021

    • 著者名/発表者名
      Maru Yoshiaki、Tanaka Naotake、Tatsumi Yasutoshi、Nakamura Yuki、Yao Ryoji、Noda Tetsuo、Itami Makiko、Hippo Yoshitaka
    • 雑誌名

      The Journal of Pathology

      巻: 255 号: 2 ページ: 177-189

    • DOI

      10.1002/path.5752

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Kras activation in endometrial organoids drives cellular transformation and epithelial-mesenchymal transition2021

    • 著者名/発表者名
      Maru Yoshiaki、Tanaka Naotake、Tatsumi Yasutoshi、Nakamura Yuki、Itami Makiko、Hippo Yoshitaka
    • 雑誌名

      Oncogenesis

      巻: 10 号: 6 ページ: 46-46

    • DOI

      10.1038/s41389-021-00337-8

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Recent Advances in Implantation-Based Genetic Modeling of Biliary Carcinogenesis in Mice2021

    • 著者名/発表者名
      Izumiya Masashi、Kato Shingo、Hippo Yoshitaka
    • 雑誌名

      Cancers

      巻: 13 号: 10 ページ: 2292-2292

    • DOI

      10.3390/cancers13102292

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Precision modeling of gall bladder cancer patients in mice based on orthotopic implantation of organoid-derived tumor buds2021

    • 著者名/発表者名
      Kato Shingo、Fushimi Kentaro、Yabuki Yuichiro、Maru Yoshiaki、Hasegawa Sho、Matsuura Tetsuya、Kurotaki Daisuke、Suzuki Akihiro、Kobayashi Noritoshi、Yoneda Masato、Higurashi Takuma、Enaka Makiko、Tamura Tomohiko、Hippo Yoshitaka、Nakajima Atsushi
    • 雑誌名

      Oncogenesis

      巻: 10 号: 4 ページ: 30-30

    • DOI

      10.1038/s41389-021-00322-1

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] オルガノイド培養技術のがん研究への応用2023

    • 著者名/発表者名
      筆宝義隆
    • 学会等名
      第74回 日本電気泳動学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Organoid model for carcinogenesis in mouse and human2023

    • 著者名/発表者名
      筆宝義隆
    • 学会等名
      the 8th International Conference on Pharmacy and Advanced Pharmaceutical Sciences
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 希少癌研究に対するオルガノイド培養の応用2023

    • 著者名/発表者名
      筆宝義隆
    • 学会等名
      先端モデル動物支援プラットフォーム 2023年度成果発表会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] マウスオルガノイド大腸発癌モデルを用いた薬剤スクリーニング2022

    • 著者名/発表者名
      落合 頼業、泉谷 昌志、星 大輔、古樫 浩之、筆宝 義隆
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Organoid-based hybrid carcinogenesis model to probe pro-tumorigenic genetic interactions in endometrium2022

    • 著者名/発表者名
      丸喜明、筆宝義隆
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] オルガノイド培養技術のがん予防研究への導入に向けて2022

    • 著者名/発表者名
      丸喜明、筆宝義隆
    • 学会等名
      がん予防学術大会2022 KYOTO
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 子宮内膜正常オルガノイドを用いた発がんおよび転移モデルの確立2022

    • 著者名/発表者名
      丸喜明、筆宝義隆
    • 学会等名
      第31回日本がん転移学会学術集会・総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Translational research in gynecologic cancer using organoid culture technique2022

    • 著者名/発表者名
      丸喜明
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] がん特異的遺伝子異常を再構成したマウスオルガノイドによる発がん協調作用の検出2021

    • 著者名/発表者名
      筆宝義隆
    • 学会等名
      第39回ヒト細胞学会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Banking of patient-derived gynecologic cancer organoids toward implementation of precision medicine.2021

    • 著者名/発表者名
      Yoshiaki Maru, Yoshitaka Hippo
    • 学会等名
      1ST JCA-AACR PRECISION CANCER MEDICINE INTERNATIONAL CONFERENCE
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 国際学会

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2025-01-30  

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