肝硬変合併肝がん患者におけるSiglecを介した新たな免疫制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21K08020
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 由雄 祥代 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 室長 (10774060)
• 研究分担者: 岡本 徹 大阪大学, 高等共創研究院, 教授 (80628595)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: ナチュラルキラー細胞 / 肝臓癌 / 肝癌 / NK細胞 / 免疫低下 / 肝硬変 / 肝がん / 免疫

研究開始時の研究の概要

進行肝がん症例においては、分子標的治療薬に加えて、2020年9月より免疫チェックポイント阻害剤と分子標的治療薬の併用療法が本邦において保険適応となりましたが、有効例と無効例が明確に存在し、いまだ十分な予後改善効果が得られておらず、新規治療法の開発は依然として望まれている。本研究においては、肝硬変合併肝がん患者におけるSiglec受容体を介した免疫抑制機構が新規創薬の標的になるかを検討する。

研究成果の概要

今回我々は、加齢に伴うナチュラルキラー(NK)細胞の細胞表面マーカーの変化を同定しました。次に肝がん患者において年齢性別をマッチさせた健康成人と比較し、末梢血中のＮＫ細胞頻度の低下、細胞傷害・ADCC活性の低下、ILT2発現上昇が生じることを見出しました。がん部ＮＫ細胞は、非がん部と比較して、ILT2高発現であること、ILT2の受容体であるHLA-Gが肝癌細胞に高発現していることを見出しました。肝がん細胞によりILT2がMIF-CXCR4の経路により誘導されること、ILT2陽性NK細胞が抗ILT2抗体により機能回復する事を見出しました。

研究成果の学術的意義や社会的意義

切除不能肝癌の全身治療は免疫チェックポイント阻害薬の登場により、近年目覚ましい進歩を遂げていますが、治療無効症例および副作用により治療を継続できない症例も存在します。新規治療薬の探索は肝硬変合併肝癌患者さんの予後改善に重要であり、本研究成果がその一助となることが期待されます。

研究成果

• [雑誌論文] Immunoglobulin-like transcript 2 as an impaired anti-tumor cytotoxicity marker of natural killer cells in patients with hepatocellular carcinoma (2024)
  • 著者名/発表者名: Sakata Toshihiro、Yoshio Sachiyo、Yamazoe Taiji、Mori Taizo、Kakazu Eiji、Aoki Yoshihiko、Aoyanagi Nobuyoshi、Okamoto Toru、Ito Takanori、Toyoda Hidenori、Kawaguchi Takumi、Ono Yoshihiro、Takahashi Yu、Taketomi Akinobu、Kanto Tatsuya
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 15 ページ: 1389411-1389411
  • DOI: 10.3389/fimmu.2024.1389411
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum osteopontin predicts the response to atezolizumab plus bevacizumab in patients with hepatocellular carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Reika、Ito Takanori、Yoshio Sachiyo、Yamamoto Takafumi、Mizuno Kazuyuki、Ishigami Masatoshi、Kawashima Hiroki、Yasuda Satoshi、Shimose Shigeo、Iwamoto Hideki、Yamazoe Taiji、Mori Taizo、Kakazu Eiji、Kawaguchi Takumi、Toyoda Hidenori、Kanto Tatsuya
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: - 号: 6 ページ: 565-574
  • DOI: 10.1007/s00535-023-01985-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preoperative serum brain‐derived neurotrophic factor as a predictive biomarker for sepsis after living‐donor liver transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsutsui Yuriko、Yoshio Sachiyo、Tomiyama Takahiro、Shimagaki Tomonari、Itoh Shinji、Harada Noboru、Yoshida Yuichi、Yoshikawa Shiori、Kakazu Eiji、Kanto Tatsuya、Yoshizumi Tomoharu
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 53 号: 1 ページ: 72-83
  • DOI: 10.1111/hepr.13834
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of branched-chain amino acids and frailty on the management of lenvatinib-related fatigue in patients with hepatocellular carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimose Shigeo、Koya Shunji、Kawaguchi Takumi、Hirota Keisuke、Yoshio Sachiyo、Niizeki Takashi、Matsuse Hiroo、Torimura Takuji
  • 雑誌名: Clinical and Molecular Hepatology 巻: 27 号: 4 ページ: 616-619
  • DOI: 10.3350/cmh.2021.0258
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phenotypic Characterization by Single-Cell Mass Cytometry of Human Intrahepatic and Peripheral NK Cells in Patients with Hepatocellular Carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Yuichi、Yoshio Sachiyo、Yamazoe Taiji、Mori Taizo、Tsustui Yuriko、Kawai Hironari、Yoshikawa Shiori、Fukuhara Takasuke、Okamoto Toru、Ono Yoshihiro、Takahashi Yu、Hashida Ryuki、Kawaguchi Takumi、Taketomi Akinobu、Kanto Tatsuya
  • 雑誌名: Cells 巻: 10 号: 6 ページ: 1495-1495
  • DOI: 10.3390/cells10061495
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatitis C virus modulates signal peptide peptidase to alter host protein processing. (2021)
  • 著者名/発表者名: 11.Hirano J, Yoshio S, Sakai Y, Songling L, Suzuki T, Itoh Y, Zhang H, Chen DV, Haga S, Oomori H, Kodama T, Maeda Y, Ono Y, Takahashi Y, Standley DM, Yamamoto M, Moriishi K, Moriya K, Kanto T, Takehara T, Koike K, Matsuura Y, Okamoto T.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 118(22) 号: 22 ページ: 2026184118-2026184118
  • DOI: 10.1073/pnas.2026184118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of a low‐intensity resistance exercise program on serum miR‐630, miR‐5703, and Fractalkine/CX3CL1 expressions in subjects with No exercise habits: A preliminary study (2021)
  • 著者名/発表者名: Hashida Ryuki、Matsuse Hiroo、Kawaguchi Takumi、Yoshio Sachiyo、Bekki Masafumi、Iwanaga Sohei、Sugimoto Takahiro、Hara Koji、Koya Shunji、Hirota Keisuke、Nakano Dan、Tsutsumi Tsubasa、Kanto Tatsuya、Torimura Takuji、Shiba Naoto
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 51 号: 7 ページ: 823-833
  • DOI: 10.1111/hepr.13670
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased Frequency of Dysfunctional Siglec-7?CD57+PD-1+ Natural Killer Cells in Patients With Non-alcoholic Fatty Liver Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Yuzuru, Yoshio Sachiyo, et al
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 603133-603133
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.603133
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ILT2は肝がん浸潤NK細胞に誘導される抗腫瘍活性抑制分子である (2023)
  • 著者名/発表者名: 阪田敏聖、由雄祥代
  • 学会等名: 第109回日本消化器病学会
• [学会発表] ILT2は肝がん浸潤NK細胞に誘導される抗腫瘍活性抑制分子である (2023)
  • 著者名/発表者名: 阪田敏聖、由雄祥代
  • 学会等名: 第31回日本医学会学会
• [学会発表] 肝がんにおけるNK細胞機能抑制分子であるILT2の新規チェックポイント分子としての可能性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 阪田敏聖、由雄祥代
  • 学会等名: 第123回日本外科学会総会
• [学会発表] Anti-ILT2 antibody and antioxidant drugs restored antitumor effects antibody-dependent cellular cytotoxicity of natural killer cells in patients with hepatocellular carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakata T, Yoshio S
  • 学会等名: EASL2023
  • 国際学会
• [学会発表] 肝がん患者におけるNK細胞機能性分子ILT2の同定ーマスサイトメトリーと機能解析の統合 (2023)
  • 著者名/発表者名: 阪田敏聖、由雄祥代
  • 学会等名: 第59回日本肝臓学会総会
• [学会発表] Immunoglobulin-like Transcript 2 as an Impaired Anti-tumor Cytotoxicity Marker of Natural Killer cells in Patients with Hepatocellular Carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshio S, Sakata T
  • 学会等名: APASL Oncology
  • 国際学会
• [学会発表] ヒト免疫学に基づいた肝疾患病態の解明と新規診断・治療法の開発への応用 (2023)
  • 著者名/発表者名: 由雄祥代
  • 学会等名: 第２回日本医学会連合Rising Starリトリート
  • 招待講演
• [学会発表] マスサイトメトリーを用いた C型肝炎患者SVR前後のNK細胞解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 阪田敏聖、由雄祥代、青木孝彦、考藤達哉、武冨紹信
  • 学会等名: 第122回日本外科学会総会
• [学会発表] テクニカルセミナーWet 免疫研究ことはじめ (2022)
  • 著者名/発表者名: 由雄祥代
  • 学会等名: 第58回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝疾患患者におけるNK機能低下関連分子ILT2 (2022)
  • 著者名/発表者名: 由雄祥代、阪田敏聖、考藤達哉
  • 学会等名: 第59回日本消化器免疫学会総会
• [学会発表] 肝疾患患者におけるNK細胞機能低下寄与分子ILT2の同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 阪田敏聖、由雄祥代、筒井由梨子、吉川詩織、山添太士、森泰三、嘉数英二、青木孝彦、武冨紹信、考藤達哉
  • 学会等名: 第26回日本肝臓学会大会
• [学会発表] 肝がんにおけるNK細胞機能抑制分子 ILT2ー新規チェックポイント分子の可能性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 阪田敏聖、由雄祥代、考藤達哉
  • 学会等名: 第44回 日本肝臓学会東部会
• [学会発表] 肝硬変患者におけるナチュラルキラー細胞機能低下に係る新規因子の同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 由雄祥代, 考藤達哉
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会
• [学会発表] Phenotypic characterization by single-cell mass cytometry of human intrahepatic and peripheral NK cells in patients with hepatocellular carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Sachiyo Yoshio, Takumi Kawaguchi, Tatsuya Kanto
  • 学会等名: JSH International Liver Conference 2021
  • 国際学会
• [学会発表] High-dimensional single cell mass cytometry characterizes a unique CD56dimNK cell subset in healthy aging (2021)
  • 著者名/発表者名: 阪田敏聖、由雄祥代、考藤達哉
  • 学会等名: JSH International Liver Conference 2021
  • 国際学会