心臓における、警告シグナルとしてのグルタチオンの新たな機能の解明

• 研究課題/領域番号: 21K08038
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 勝俣 良紀 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (80464832)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: グルタチオン / 虚血再灌流 / フェロトーシス / 脂質酸化 / MRP1 / 虚血再灌流障害 / マイクロダイアラシス / MRP / 同位体元素 / シグナル / レドックス / マイクロダイアリシス / 酸化還元

研究開始時の研究の概要

グルタチオンは肝臓における有害物質の抱合・解毒という古典的な役割だけでなく、細胞内と細胞外で局在を変えることで、細胞および臓器単位での恒常性を維持していることが報告されている。そのため、心臓においてもグルタチオンの細胞内外の分布を基盤に、心筋細胞とそれ以外の細胞とが密に連携し、心筋細胞の品質が維持される可能性がある。特に、虚血再灌流時などの細胞内の極度のストレス状態を細胞外に伝える警告シグナルの働きの可能性が示唆される。虚血再灌流障害におけるグルタチオンの生理的意義を解明し、虚血再灌流障害の新たな治療戦略の開発を目指す。

研究成果の概要

虚血及び再灌流（IR）早期に、還元型グルタチオンが、MRP1を通して積極的に細胞外に放出され、逆に細胞内のグルタチオンは再灌流後早期に枯渇し、連鎖的脂質過酸化反応の防御機構として働くGPX4の活性が急速に低下した。さらに、心臓では、IR6時間以降と遅発性のタイミングで、フェロトーシスにつながる脂質アルコキシルラジカルが蓄積することが確認された。一方、フェロトーシス阻害薬を、IR後3時間という遅れたタイミングで投与してもIR障害が抑えられることが明らかになった。この効果は、MRP1の薬理学的な阻害によって、細胞内還元型グルタチオンの細胞外への放出を抑えることでも観察できた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

心臓という代謝産物の分解が急速に進む臓器における正確な代謝の状態の空間的かつ時間的把握を確立するために、マイクロ波によるサンプル処理やマイクロダイアリシス法の開発を進めてきた。高分解能質量分析を組み合わせることで、虚血再灌流という、代謝変化が瞬時に代わる病態における代謝を正確に評価することができ、そのメカニズムの解明を進めることができた。特に、これまで不明であった、虚血時、再灌流時の代謝産物の放出、遅延相にのみ起こる酸化脂質の蓄積などから、新しい治療標的の同定に成功した(図4)。これらの成果を踏まえ、臨床現場で実現可能な治療となりうる薬物または医療機器の開発につなげる研究の加速が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] MRP1-Dependent Extracellular Release of Glutathione Induces Cardiomyocyte Ferroptosis After Ischemia-Reperfusion (2023)
  • 著者名/発表者名: Genki Ichihara, Yoshinori Katsumata, Yuki Sugiura, Yuta Matsuoka, Rae Maeda, Jin Endo, Atsushi Anzai, Kohsuke Shirakawa, Hidenori Moriyama, Hiroki Kitakata, Takahiro Hiraide, Shinichi Goto, Seien Ko, Yuji Iwasawa, Kazuhisa Sugai, Kyohei Daigo, Shinya Goto, Kazuki Sato, Ken-Ichi Yamada, Makoto Suematsu, et al.
  • 雑誌名: Circulation Research 巻: 133 号: 10 ページ: 861-876
  • DOI: 10.1161/circresaha.123.323517
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pharmacokinetics of hydrogen administered intraperitoneally as hydrogen-rich saline and its effect on ischemic neuronal cell death in the brain in gerbils. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirano M, Sugai K, Fujisawa M, Kobayashi E, Katsumata Y, Hakamata Y, Sano M
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 17 号: 12 ページ: e0279410-e0279410
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0279410
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Omega-3 fatty acid epoxides produced by PAF-AH2 in mast cells regulate pulmonary vascular remodeling (2022)
  • 著者名/発表者名: Moriyama Hidenori、Endo Jin、Kataoka Masaharu、Shimanaka Yuta、Kono Nozomu、他13人、Arai Hiroyuki、Sano Motoaki
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 3013-3013
  • DOI: 10.1038/s41467-022-30621-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Qualitative and Quantitative Effects of Fatty Acids Involved in Heart Diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: Moriyama Hidenori、Endo Jin、Ikura Hidehiko、Kitakata Hiroki、Momoi Mizuki、Shinya Yoshiki、Ko Seien、Ichihara Genki、Hiraide Takahiro、Shirakawa Kohsuke、Anzai Atsushi、Katsumata Yoshinori、Sano Motoaki
  • 雑誌名: Metabolites 巻: 12 号: 3 ページ: 210-210
  • DOI: 10.3390/metabo12030210
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] H2 Inhibits the Formation of Neutrophil Extracellular Traps. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kohsuke Shirakawa
  • 雑誌名: JACC Basic Transl Sci. 巻: 7 号: 2 ページ: 146-161
  • DOI: 10.1016/j.jacbts.2021.11.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Therapeutic Targets for DOX-Induced Cardiomyopathy: Role of Apoptosis vs. Ferroptosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Kitakata, Jin Endo, Hidehiko Ikura, Hidenori Moriyama, Kohsuke Shirakawa, Yoshinori Katsumata, Motoaki Sano
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23(3) 号: 3 ページ: 1414-1414
  • DOI: 10.3390/ijms23031414
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Time-Series Transcriptome Analysis Reveals the miR-27a-5p-<i>Ppm1l</i> Axis as a New Pathway Regulating Macrophage Alternative Polarization After Myocardial Infarction (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Goto , Genki Ichihara , Yoshinori Katsumata , Seien Ko , Atsushi Anzai, Kohsuke Shirakawa, Jin Endo, Masaharu Kataoka , Hidenori Moriyama , Takahiro Hiraide, Hiroki Kitakata , Takayasu Kobayashi, Keiichi Fukuda , Motoaki Sano
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 85 号: 6 ページ: 929-938
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-20-0783
  • NAID: 130008043200
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2021-05-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pharmacokinetics of hydrogen after ingesting a hydrogen-rich solution: A study in pigs (2021)
  • 著者名/発表者名: Ichihara Genki、Katsumata Yoshinori、Moriyama Hidenori、Kitakata Hiroki、Hirai Akeo、Momoi Mizuki、Ko Seien、Shinya Yoshiki、Kinouchi Kenichiro、Kobayashi Eiji、Sano Motoaki
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 7 号: 11 ページ: e08359-e08359
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2021.e08359
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MITOL/MARCH5 determines the susceptibility of cardiomyocytes to doxorubicin-induced ferroptosis by regulating GSH homeostasis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitakata Hiroki、Endo Jin、Matsushima Hirokazu、Yamamoto Shoichi、Ikura Hidehiko、Hirai Akeo、Koh Seien、Ichihara Genki、Hiraide Takahiro、Moriyama Hidenori et al.
  • 雑誌名: Journal of Molecular and Cellular Cardiology 巻: 161 ページ: 116-129
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2021.08.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Imeglimin prevents heart failure with preserved ejection fraction by recovering the impaired unfolded protein response in mice subjected to cardiometabolic stress (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitakata Hiroki、Endo Jin、Hashimoto Shun、Mizuno Erika、Moriyama Hidenori、Shirakawa Kohsuke、Goto Shinichi、Katsumata Yoshinori、Fukuda Keiichi、Sano Motoaki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 572 ページ: 185-190
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.07.090
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <i>TNFRSF13B</i> c.226G>A (p.Gly76Ser) as a Novel Causative Mutation for Pulmonary Arterial Hypertension. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinya Y, Hiraide T, Momoi M, Goto S, Suzuki H, Katsumata Y, Kurebayashi Y, Endo J, Sano M, Fukuda K, Kosaki K, Kataoka M.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 10 号: 5
  • DOI: 10.1161/jaha.120.019245
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Multidrug resistance protein 1 dependent extracellular release of glutathione induces cardiomyocyte ferroptosis after ischemia-reperfusion. (2023)
  • 著者名/発表者名: Genki Ichihara, Yoshinori Katsumata, Yuki Sugiura, Yuta Matsuoka, Shinichi Goto, Keiichi Fukuda, Masaki Ieda, Motoaki Sano.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Quantitative measurement of the myocardial infarction area using Q-space magnetic resonance imaging (2022)
  • 著者名/発表者名: Genki Ichihara, Junichi Hata, Daisuke Nakashima, Yawara Haga, Kyohei Daigo, Kazuhisa Sugai, Yuji Iwasawa, Yoshinori Katsumata, Jin Endo, Motoaki Sano, Eiji Kobayashi, Kazuki Sato, Masaya Nakamura, Keiichi Fukuda
  • 学会等名: 第86回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Continuous analysis of local in vivo metabolic changes using micro-dialysis technique (2021)
  • 著者名/発表者名: Yohinori Katsumata, Genki Ichihara, Yuki Sugiura, Shinichi Goto, Seien Ko, Takahiro Hiraide, Hiroki Kitakata, Hidenori Moriyama, Kohsuke Shirakawa, Atsushi Anzai, Jin Endo, Masaharu Kataoka, Motoaki Sano, Keiichi Fukuda
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会