| 研究課題/領域番号 |
21K08041
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 関西医科大学 |
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研究代表者 |
岩崎 真佳 関西医科大学, 医学部, 研究医員 (30548706)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
中途終了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | 糖尿病 / 幹細胞老化 / ヒストン修飾酵素 / マイクロRNA |
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| 研究開始時の研究の概要 |
末梢血中の血管内皮前駆細胞（EPCs）数は様々な心血管危険因子の存在により減少し、その減少は将来の心血管イベント発生の予測因子となる。２型糖尿病患者において末梢血中のEPCが減少する事は良く知られているが、その機序は明らかでない。これまでに申請者は臨床研究とマウスを用いた研究を行い、食後高血糖＋食後高中性脂肪血症が骨髄中のEPCの転写調節に影響を与え、EPCの老化を急速に促進させることを確認した。
本研究では食後高血糖＋食後高中性脂肪血症が骨髄中のEPCの転写調節に広範な影響を及ぼす原因因子としてヒストン脱メチル化酵素に着目して検討を行う。
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| 研究実績の概要 |
これまでに報告者は血糖値+中性脂肪値のスパイクがHSPCの転写制御の変化を誘導し造血幹細胞の老化を促進することを確認した。幹細胞の運命決定にヒストン の修飾は重要な役割を果たし、一方で代謝の変化がヒストン修飾酵素に影響することが知られている。2021年度報告者は①血糖値+中性脂肪値のスパイクはヒストン H3の27番目のリジン(H3K27me2/3)を脱メチル化する酵素であるKdm6bの発現を特異的に増加させること②血糖値+中性脂肪値のスパイクによって誘導される「老化した造血幹細胞の表現型」の出現がKDM6阻害剤の投与によって抑制できることを報告した。
造血幹細胞の運命決定遺伝子はH3K27me3修飾を受け、発現を抑制されている。2021年度までの結果から、血糖値+中性脂肪値のスパイクはKDM6bを活性化させ、HSPCから骨髄球系への分化を決定付ける転写因子であるSpi1とCebpaの転写を活性化させていることが強く示唆されたため、2022年度はまずSpi1とCebpaの発現量を実際に確認した。しかし結果はSpi1とCebpaの発現量に有意な変化を認めなかった。RNAシークエンス解析のアップストリーム解析（転写因子）ではSpi1とCebpaの有意な活性化が示されており、この2つの結果からSPI1とCEBPaによらないSpi1とCebpaの下流の標的遺伝子群の活性化が起こっている可能性が示唆された。そこでKDM6bではなく更に上流の因子としてマイクロRNAに着目して検討を進めることとした。
骨髄細胞由来のLSK細胞分画(HSPC分画)についてマイクロRNAシークエンス解析を行い、RNAシークエンス解析の結果と合わせて解析を行った。血糖値+中性脂肪値のスパイクがKdm6bを標的とするマイクロRNAを制御していることがわかった。血糖値のみのスパイクはこのマイクロRNAに影響を与えない。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
KDM6bが中心的役割を果たしているのではないか？という当初の予想は間違っていた可能性が高いが、新たに中心的役割を果たしていると考えられる因子が見つかったため。
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| 今後の研究の推進方策 |
中心的役割を果たしていると考えられるマイクロRNAの解析を進める
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