| 研究課題/領域番号 |
21K08054
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 山口大学 |
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研究代表者 |
山本 健 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (50363122)
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| 研究分担者 |
小田 哲郎 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (40569290)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | カルモジュリン / リアノジン受容体 / 心不全 / 心肥大 / ryanodine receptor / calmodulin / herpud1 / NFAT / Herpud1 / 心筋細胞 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究は、心筋のリアノジン受容体(RyR2)結合カルモジュリン(CaM)が、心不全、心肥大の進行に関するkey分子となることを証明し、心不全、心肥大に対する、これまでに無い治療法を確立することである。RyR2結合CaMはRyR2のCa放出の重要な調節因子であるばかりでなく、心筋細胞におけるCaMの供給源となり、CaMKIIやCaNの活性化を介して、心肥大、心不全に重要なシグナル伝達に関与していることがわかった。本研究では申請者の仮説を証明し、これまでに無い治療法を確立する。
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| 研究成果の概要 |
本研究は、心筋のリアノジン受容体(RyR2)結合カルモジュリン(CaM)が、心不全、心肥大の進行に関するkey分子となることを証明し、心不全、心肥大に対する、これまでに無い治療法を確立することである。我々はMIモデルマウス、LAD結紮によるMIモデルマウス、片腎摘出+ミネラルコルチコイドタブレット植え込み＋食塩負荷ラットにおいて、遺伝的に、あるいはダントロレンを用いて薬理学的にRyR2に対するカルモジュリンの親和性を高めることが、心肥大心不全を抑制することを証明した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
RyR2からのCaMの解離は、CPVTや頻脈誘発性心不全のみならず慢性左室圧負荷などの後天的な病態でも共通して認められる。我々はCaMはRyR2チャネル調節のkey分子であることを突き止めた。本研究ではCaM解離を遺伝的または薬理的に防ぎRyR2からのCa2+漏出を抑制することで、心肥大・心不全の発症の阻止を図るという極めて斬新かつ独創的な治療戦略となった。
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