心不全におけるミトコンドリア-小胞体接触の役割の解明と新規治療の開発

• 研究課題/領域番号: 21K08082
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 松島 将士 九州大学, 医学研究院, 助教 (80552869)
• 研究分担者: 筒井 裕之 九州大学, 医学研究院, 教授 (70264017)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 心不全 / ミトコンドリア / 小胞体 / ミトコンドリア-小胞体接触 / 心肥大 / 心筋リモデリング

研究開始時の研究の概要

ミトコンドリアと小胞体が直接情報や物質を伝達する接着領域Mitochondria-associated ER membrane（MAM）は動的オルガネラネットワークとして細胞機能の維持に重要な役割をはたしており、疾病の発症基盤として注目されている。ミトコンドリア機能異常と小胞体ストレスを病態基盤として発症する心不全においてこれらのオルガネラ機能に密接に関与するMAMの制御機構の破綻が重要な役割を果たしている可能性がある。本研究の目的は、『心不全におけるMAM形成の意義および分子基盤』を明らかにするとともに、『MAM制御という新たなパラダイムに基づく心不全治療法の開発』を目指すものである。

研究成果の概要

心筋特異的Mitolノックアウトマウスに圧負荷により心筋リモデリングモデルを作成し心肥大が抑制されることを見出した。この抗肥大効果には心肥大シグナル因子の抑制および酸化ストレスのマーカーの減少を伴っていた。 また、心筋細胞にsiRNAによってMitolをノックダウンすると肥大刺激により誘発される心筋細胞肥大が抑制された。 GRP75阻害薬投与でも同様の抗心肥大効果およびその機序を認めた。
MitolおびGRP75の機能阻害によりミトコンドリア-小胞体接触が減少し、抗肥大効果を示すことが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究はオルガネラの連関という観点から新たな心心筋リモデリング・不全の進展機序を明らかにし、心不全病態の理解に寄与する。さらに、ミトコンドリアと小胞体に対する個別の介入ではなくそれらの関係性への介入が心不全の新たな治療ターゲットとなりうることを示しており、今までにない心不全治療創出の基盤となる。高齢化により心不全パンデミックとして今後増加が予想されている心不全患者に対する医療への貢献が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] RPL3L-containing ribosomes determine translation elongation dynamics required for cardiac function (2023)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi Chisa、Matsumoto Akinobu、Ichihara Kazuya、Yamamoto Taishi、Yokoyama Takeshi、Mizoo Taisuke、Hatano Atsushi、Matsumoto Masaki、Tanaka Yoshikazu、Matsuura-Suzuki Eriko、Iwasaki Shintaro、Matsushima Shouji、Tsutsui Hiroyuki、Nakayama Keiichi I.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 2131-2131
  • DOI: 10.1038/s41467-023-37838-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ZBP1 Protects Against mtDNA-Induced Myocardial Inflammation in Failing Hearts (2023)
  • 著者名/発表者名: Enzan Nobuyuki、Matsushima Shouji、Ikeda Soichiro、Okabe Kosuke、Ishikita Akihito、Yamamoto Taishi、Sada Masashi、...Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: Circulation Research 巻: - 号: 9 ページ: 1110-1126
  • DOI: 10.1161/circresaha.122.322227
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IFN-γ-STAT1-ERK Pathway Mediates?Protective Effects of Invariant?Natural Killer T Cells Against?Doxorubicin-Induced Cardiomyocyte Death (2023)
  • 著者名/発表者名: Sada Masashi、Matsushima Shouji、Ikeda Masataka、Ikeda Soichiro、Okabe Kosuke、Ishikita Akihito、Tadokoro Tomonori、Enzan Nobuyuki、Yamamoto Taishi、Miyamoto Hiroko Deguchi、Tsutsui Yoshitomo、Miyake Ryo、Setoyama Daiki、Kang Dongchon、Ide Tomomi、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: JACC: Basic to Translational Science 巻: 8 号: 8 ページ: 992-1007
  • DOI: 10.1016/j.jacbts.2023.02.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Doxorubicin causes ferroptosis and cardiotoxicity by intercalating into mitochondrial DNA and disrupting Alas1-dependent heme synthesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Abe Ko、Ikeda Masataka、Ide Tomomi、Tadokoro Tomonori、Miyamoto Hiroko Deguchi、Furusawa Shun、Tsutsui Yoshitomo、Miyake Ryo、Ishimaru Kosei、Watanabe Masatsugu、Matsushima Shouji、Koumura Tomoko、Yamada Ken-ichi、Imai Hirotaka、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 15 号: 758 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1126/scisignal.abn8017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunomodulatory Cell Therapy Using αGalCer-Pulsed Dendritic Cells Ameliorates Heart Failure in a Murine Dilated Cardiomyopathy Model. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Ide T, Matsushima S, Ikeda S, Okabe K, Ishikita A, Tadokoro T, Sada M, Abe K, Sato M, Hanada A, Arai S, Ohtani K, Nonami A, Mizuno S, Morimoto S, Motohashi S, Akashi K, Taniguchi M, Tsutsui H.
  • 雑誌名: Circ Heart Fail. 巻: 15 号: 12 ページ: 1125-1139
  • DOI: 10.1161/circheartfailure.122.009366
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GFAT2 mediates cardiac hypertrophy through HBP-O-GlcNAcylation-Akt pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishikita Akihito、Matsushima Shouji、Ikeda Soichiro、Okabe Kosuke、Nishimura Ryohei、Tadokoro Tomonori、Enzan Nobuyuki、Yamamoto Taishi、Sada Masashi、Tsutsui Yoshitomo、Miyake Ryo、Ikeda Masataka、Ide Tomomi、Kinugawa Shintaro、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 12 ページ: 103517-103517
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.103517
  • 査読あり / オープンアクセス