| 研究課題/領域番号 |
21K08086
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
冨田 翔大 自治医科大学, 医学部, 客員研究員 (60784288)
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| 研究分担者 |
相澤 健一 自治医科大学, 医学部, 准教授 (70436484)
澤城 大悟 自治医科大学, 医学部, 講師 (40456132)
木村 夏花 自治医科大学, 医学部, リサーチ・レジデント (90884453)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2021年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
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| キーワード | 大動脈解離 / バイオマーカー / 大動脈疾患 / メタボローム |
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| 研究開始時の研究の概要 |
大動脈疾患の病態を反映する血中バイオマーカーは、CTなどの画像検査の時間的・経済的負担を軽減するのみならず、薬剤開発につながる。申請者らは慢性炎症に注目し研究し、大動脈解離モデルマウスにおける炎症の関与や、遺伝性大動脈疾患の国内外の症例において、IL-6が大動脈拡大や大動脈疾患の進行と相関することを報告してきた。本研究では、さらに診断性能の高い診断方法の確立を目指し、質量分析を用いて包括的に大動脈疾患モデルマウスの血中バイオマーカーを探索し、主成分分析で疾患関連成分を絞り込む。特にIL-6やその関連因子に注目して、詳細な検証を行う。最終的には、臨床症例において候補物質の有効性の検証を行う。
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| 研究実績の概要 |
Myh11リジン残基1256を欠損したマウスを樹立し、Myh11変異マウスはヒトの家族性大動脈瘤・解離をミミックすることを明らかにした。続いて、Myh11変異マウスのメタボロームとトランスクリプトームの解析を行い、大動脈解離のバイオマーカー候補となる代謝物の同定を試みた。まず、RNAseqから得られたトランスクリプトームデータのパスウェイ解析を行った。Myh11 K1256ホモ欠損型マウスとヘテロ欠損型マウスに共通して22のパスウェイが減少していることを突き止めた。さらに、そのうち19は膜輸送に関連するパスウェイであった。さらに、メタボローム解析を行ったところ、トランスクリプトーム解析で同定したパスウェイを支持する結果を得た。さらにトランスクリプトーム解析を進め、細胞膜を裏打ちするタンパクの発現が低下していることを明らかにした。このタンパクは細胞膜タンパクの足場を形成している可能性がある。ここまでのメタボローム解析とトランスクリプトーム解析を組み合わせたmultiomics研究の結果をまとめた論文が採択された。現在、Myh11 K1256欠損型マウスにおいて減少していた22のパスウェイを活性化させる薬剤を投与し、大動脈解離の発症予防効果を検証している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
大動脈モデルマウスを樹立し、血液のメタボローム解析の結果とトランスクリプトーム解析の結果を組み合わせた論文が採択された。また、この結果を応用した大動脈解離の予防法の開発にも取り掛かっている。これは計画通りである。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、Myh11 K1256欠損マウスのマルチオミックス解析で見出した結果をバイオマーカーに応用するとともに、膜輸送タンパクの発現低下によって、細胞内でイオンなどの濃度がどう変化するのか、またその変化を補うことが治療の標的となり得るのかを検証する。
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