| 研究課題/領域番号 |
21K08105
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
小林 成美 神戸大学, 医学部附属病院, 特命准教授 (20379415)
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| 研究分担者 |
杜 隆嗣 神戸大学, 医学研究科, 特命准教授 (50379418)
長尾 学 神戸大学, 医学研究科, 特命助教 (70866029)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | グルタミン分解 / 心不全 / 心肥大 / 心臓線維化 / 心筋代謝リモデリング / グルタミン代謝 / 心臓リモデリング / 心筋代謝 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
心臓は絶え間なく収縮・弛緩を繰り返すことから、莫大なエネルギーを必要とするため、脂肪酸・糖を中心にアミノ酸やケトン体など、様々な基質をエネルギー源として利用している。病的心筋細胞では各基質の利用率が変化し、このような心筋細胞における“代謝リモデリング”が心不全の病態と深く関わっている。一方で、血中に最も豊富に存在するアミノ酸であるグルタミンの不全心筋における代謝動態、病態生理学的意義については十分に解明されていない。本研究では(1)不全心筋におけるグルタミン代謝制御機構を解明し、(2)代謝経路への介入による心不全治療への応用の可能性を検討する。
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| 研究実績の概要 |
近年、ミトコンドリアにおけるグルタミン分解経路の多様な疾患との関連が報告されており、同経路の律速酵素であるグルタミナーゼが老化やがんの制御因子として重要であることが明らかにされている。申請者らはグルタミン分解経路と心臓リモデリングの関連について研究を行った。
アンギオテンシンIIを持続投与し、マウスに心肥大・心臓線維化を引き起こすモデルにおいては、グルタミナーゼの薬理学的阻害がそれらを抑制することを証明した。そのメカニズムとして、核酸合成や細胞増殖に必須である窒素の供給源であるアスパラギン酸に注目した。グルタミナーゼの阻害はグルタミンに由来するアスパラギン酸の心筋での合成を抑制し、心筋肥大に必要な"材料"が十分に供給されないことが、メカニズムの一端であると考えた。今後、心不全の新たな創薬ターゲットとして、心筋グルタミン代謝機構についてより詳細な検証が必要である。
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