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心不全におけるグルタミン代謝制御機構の解明と新規治療戦略の構築

研究課題

研究課題/領域番号 21K08105
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分53020:循環器内科学関連
研究機関神戸大学

研究代表者

小林 成美  神戸大学, 医学部附属病院, 特命准教授 (20379415)

研究分担者 杜 隆嗣  神戸大学, 医学研究科, 特命准教授 (50379418)
長尾 学  神戸大学, 医学研究科, 特命助教 (70866029)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワードグルタミノリシス / 心筋代謝 / 心不全 / グルタミナーゼ1 / グルタミン / グルタミン分解 / 心肥大 / 心臓線維化 / 心筋代謝リモデリング / グルタミン代謝 / 心臓リモデリング
研究開始時の研究の概要

心臓は絶え間なく収縮・弛緩を繰り返すことから、莫大なエネルギーを必要とするため、脂肪酸・糖を中心にアミノ酸やケトン体など、様々な基質をエネルギー源として利用している。病的心筋細胞では各基質の利用率が変化し、このような心筋細胞における“代謝リモデリング”が心不全の病態と深く関わっている。一方で、血中に最も豊富に存在するアミノ酸であるグルタミンの不全心筋における代謝動態、病態生理学的意義については十分に解明されていない。本研究では(1)不全心筋におけるグルタミン代謝制御機構を解明し、(2)代謝経路への介入による心不全治療への応用の可能性を検討する。

研究成果の概要

グルタミノリシスはグルタミンをα-ケトグルタル酸として、TCA回路へ補充する代謝経路であり、がんに代表される様々な疾患に関与している。アンギオテンシンIIを投与したマウスの心臓組織やラット心筋細胞では、グルタミノリシスの律速酵素であるグルタミナーゼ1の発現が亢進しており、その阻害は心リモデリングを抑制することが明らかとなった。これは細胞の成長や増殖に用いられるグルタミン由来のアスパラギン酸、クエン酸の産生がグルタミナーゼ1の阻害により抑制されたためと考えた。本研究結果はグルタミン代謝経路が、心不全の新たな治療標的となる可能性を示唆するものである。

研究成果の学術的意義や社会的意義

心不全は心血管疾患すべての終末像であり、心不全患者数は全世界的に増加の一途をたどっている。本邦においても2040年頃まで新規心不全患者の発症数は増加するとことが予測され、医療経済の観点でも大きな社会問題となっている。心不全治療薬の多くは、交感神経系や液性因子を標的としたもので、代謝経路を直接的な標的とした治療薬は存在しない。このような中、本研究ではグルタミン代謝経路に着目し、その阻害が心肥大や心臓線維化を抑制することを証明した。これは全く新しい知見であり、今後新たな心不全治療薬の創薬へと繋がる意義深い研究である。

報告書

(4件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2024 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (3件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Plasma cystine/methionine ratio is associated with left ventricular diastolic function in patients with heart disease2023

    • 著者名/発表者名
      Asakura Junko、Nagao Manabu、Shinohara Masakazu、Nishimori Makoto、Yoshikawa Sachiko、Iino Takuya、Seto Yutaro、Tanaka Hidekazu、Satomi-Kobayashi Seimi、Ishida Tatsuro、Hirata Ken-ichi、Toh Ryuji
    • 雑誌名

      Heart and Vessels

      巻: 38 号: 12 ページ: 1422-1430

    • DOI

      10.1007/s00380-023-02302-4

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Impact of Frailty on Postoperative Dysphagia in Patients Undergoing Elective Cardiovascular Surgery2022

    • 著者名/発表者名
      Masato Ogawa, Seimi Satomi-Kobayashi, Naofumi Yoshida, Kodai Komaki, Kazuhiro Izawa, Mari Hamaguchi, Takeshi Inoue, Yoshitada Sakai, Ken-Ichi Hirata, Kenji Okada
    • 雑誌名

      JACC Asia

      巻: 2 号: 1 ページ: 114-115

    • DOI

      10.1016/j.jacasi.2021.11.004

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inhibition of glutaminase 1-mediated glutaminolysis improves pathological cardiac remodeling2022

    • 著者名/発表者名
      Yoshikawa Sachiko、Nagao Manabu、Toh Ryuji、Shinohara Masakazu、Iino Takuya、Irino Yasuhiro、Nishimori Makoto、Tanaka Hidekazu、Satomi-Kobayashi Seimi、Ishida Tatsuro、Hirata Ken-Ichi
    • 雑誌名

      American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology

      巻: 322 号: 5 ページ: H749-H761

    • DOI

      10.1152/ajpheart.00692.2021

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Implications of Altered Amino Acid Metabolism in the Failing Heart2024

    • 著者名/発表者名
      長尾 学
    • 学会等名
      第88回日本循環器学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Inhibition of Glutaminase1-dependent Glutaminolysis Improves Pathological Cardiac Remodeling2021

    • 著者名/発表者名
      吉川 祥子*、長尾 学、杜 隆嗣、篠原 正和、飯野 琢也、西森 誠、入野 康宏、田中 秀和、小林 成美、石田 達郎、平田 健一
    • 学会等名
      第86回日本循環器学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Inhibition of glutaminase1-mediated glutaminolysis ameliorates angiotensin II-induced cardiac remodeling2021

    • 著者名/発表者名
      Sachiko Yoshikawa, Manabu Nagao, Ryuji Toh, Masakazu Shinohara, Takuya Iino, Hidekazu Tanaka, Seimi Satomi-Kobayashi, Tatsuro Ishida, Ken-ichi Hirata
    • 学会等名
      第5回日本循環器学会基礎研究フォーラム
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2025-01-30  

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