| 研究課題/領域番号 |
21K08110
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 札幌医科大学 |
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研究代表者 |
丹野 雅也 札幌医科大学, 保健医療学部, 教授 (00398322)
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| 研究分担者 |
久野 篤史 札幌医科大学, 医学部, 教授 (30468079)
矢野 俊之 札幌医科大学, 医学部, 講師 (40444913)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | 糖尿病性心筋症 / AMPデミナーゼ / ミトコンドリア小胞体近接領域 / AMPデアミナーゼ / ミトコンドリア / 小胞体 / ミトコンドリア近接小胞体膜 / AMPD3 / MAM / mitochondria / diabetic cardiomyopathy |
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| 研究開始時の研究の概要 |
糖尿病性心筋症の治療は、現時点では血糖管理と一般的な心不全治療が中心で特異的な治療法が無い。心不全が糖尿病患者の主要な死因であることを鑑みると新規治療法開発がもたらす意義は極めて大きい。本研究では、糖尿病性心筋症早期において、圧負荷で顕在化する、潜在的な拡張機能障害に焦点を当てる。これまでに我々が得た成績からは、糖尿病性心筋症の病態にはAMPD活性が寄与していると考えられ、その活性修飾は新規治療標的分子となり得る。本研究ではミトコンドリアおよび小胞体-ミトコンドリア接触部に局在するAMPDがミトコンドリア機能に及ぼす影響について検討する。
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| 研究成果の概要 |
糖尿病性心筋症において、mitochondria-associated ER membrane (MAM)におけるAMPデアミナーゼ（AMPD）の機能を検討した。左室心筋におけるMAM分画蛋白を解析し、AMPDの発現量は2型糖尿病ラットにおいて非糖尿病対照ラットと比較して有意に高いこと、心筋芽細胞株に過剰発現させたAMPDが細胞質およびMAMに局在しMAMの形成が促進されること、ミトコンドリアCa2+レベルを上昇させること、酸化ストレスによるミトコンドリア膜電位低下を助長することを見出した。これらの成績からMAMに局在するAMPDが糖尿病性心筋症の新たな治療標的となり得ることが示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
糖尿病性心筋症は、発症早期には左室拡張機能障害を呈し、左室収縮能の維持された心不全（HF-pEF）の主要な原因の一つである。その後、左室収縮能が低下した心不全(HF-rEF)へと進行する。HFpEFを呈する本症はその患者数の増加にも関わらず、現時点では根本的な治療は無く、破綻した血行動態の是正や過剰に貯留した体液の軽減を図る対症療法が中心となる。必然的に改善は一時的であり、再増悪を繰り返すことが多い。本研究で見出された、糖尿病性心筋症におけるAMPDによるMAMの過形成が関連するミトコンドリアのCa2+の過負荷は、糖尿病性心筋症における新たな治療標的になり得ると考えられる。
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