| 研究課題/領域番号 |
21K08114
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
高橋 将文 自治医科大学, 医学部, 教授 (40296108)
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| 研究分担者 |
松村 貴由 自治医科大学, 医学部, 教授 (80436485)
唐澤 直義 自治医科大学, 医学部, 講師 (60631893)
駒田 敬則 自治医科大学, 医学部, 講師 (90824730)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | サイトカイン / 炎症反応 / 心血管疾患 / プロテアソーム / 炎症 / 心血管病 / インフラマソーム / ユビキチン / メチロソーム |
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| 研究開始時の研究の概要 |
インフラマソームは強力な炎症性サイトカインであるIL-1β産生を制御する自然炎症経路の一つであり、心血管病の病態に共通する無菌性炎症の惹起に寄与する細胞内分子複合体である。申請者は最近、NLRP3インフラマソームの活性化を負に制御する新規E3ユビキチンリガーゼARIH2（Ariadne homolog 2）を同定した。また、ARIH2がメチロソーム複合体を構成するPRMT5やMEP50を標的とすることを見出した。そこで、本研究では、ARIH2に焦点を当て、インフラマソームを介した無菌性炎症と、メチロソーム複合体について、ARIH2により制御される分子機構の解明と心血管病での役割を明らかにすることを目指して研究を行う。
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| 研究成果の概要 |
NLRP3インフラマソームはIL-1β産生を制御する自然炎症経路の一つであり、心血管病態における無菌性炎症の惹起に寄与する細胞内分子複合体である。本研究では、ARIH2によるNLRP3タンパク分解が、オートファジーではなく、プロテアソームによって誘導されていることを明らかにした。また、LPS投与による敗血症性心筋症がNLRP3インフラマソームを介して惹起されることを示した。特に、この敗血症性心筋症の病態はIL-1βやIL-1α、GSDMDそれぞれの単独欠損では影響を受けず、IL-1βの欠損とAAVベクターによるIL-18BP発現誘導により抑制されることを明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
NLRP3インフラマソームは心血管病態における無菌性炎症で重要な役割を果たしていることが明らかになっているが、その活性化機構や病態への関与については、未だ不明な点も多い。本研究の成果により、ARIH2によるNLRP3インフラマソームの制御機構や、NLRP3インフラマソームの敗血症性心筋症での役割が明らかになったことは、学術的に十分な意義がある。また、敗血症性心筋症は現在でも有効な治療法が確立されていないことから、その分子機序の一部を解明することができたことには、社会的な意義もあると考えられる。
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