Elucidation of the pathology in ARVC caused by Japanese-specific DSG2 mutations using knock-in mice models: searching for the therapeutic targets

• 研究課題/領域番号: 21K08119
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: ZANKOV DimitarP 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, オープンイノベーションセンター, 室長 (20631295)
• 研究分担者: 大野 聖子 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (20610025)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: ARVC / dsg2 / knock-in mouse / DSG2 / Mouse model / Cardiomyopathy / Arrhythmia / Desmosome / Desmoglein 2

研究開始時の研究の概要

Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy (ARVC) is an inherited disease, which
progresses to terminal heart failure and may cause sudden cardiac death. Causative mutations affect mainly desmosomal proteins in the intercalated disks. So far, there is no curative therapy for ARVC. We generated knock-in mice carrying the most common mutations among Japanese ARVC patients: DSG2 p.R292C and p.D494A. We perform in vivo and in vitro experiments to characterize the phenotype and detect specific signaling underlying pathology in ARVC. Our purpose is to identify a possible therapeutic target(s).

研究成果の概要

日本人不整脈原性右室心筋症の二つの創始者効果のある変異、DSG2 p.R292Cとp.D494Aに相当するノックインマウスモデル、dsg2 R297CとD499Aを構築した。HomoのR297Cマウスの生存は野生型やhomoのD499Aやheteroマウスと比較しても悪かった。心エコーやMRIでは両心室の拡大や収縮低下を認めた。運動負荷試験では心室拡大や機能低下を亢進した。病理組織では、特に右心室壁において、著明な線維化を認めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Phenotype of ARVC caused by variants in DSG2 are different from those in PKP2. Our knock-in mice showed similar phenotype with human ARVC, therefore, we can use our mice to develop effective treatment for Japanese ARVC.

研究成果

• [雑誌論文] RhoA rescues cardiac senescence by regulating Parkin-mediated mitophagy (2023)
  • 著者名/発表者名: Soh Joanne Ern Chi、Shimizu Akio、Molla Md Rasel、Zankov Dimitar P.、Nguyen Le Kim Chi、Khan Mahbubur Rahman、Tesega Wondwossen Wale、Chen Si、Tojo Misa、Ito Yoshito、Sato Akira、Hitosugi Masahito、Miyagawa Shigeru、Ogita Hisakazu
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 299 号: 3 ページ: 102993-102993
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2023.102993
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of transmembrane protein 168 mutation in familial Brugada syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu A, Zankov DP, Sato A, Komeno M, Toyoda F, Yamazaki S, Makita T, Noda T, Ikawa M, Asano Y, Miyashita Y, Takashima S, Morita H, Ishikawa T, Makita N, Hitosugi M, Matsuura H, Ohno S, Horie M, Ogita H.
  • 雑誌名: FASEB Journal 巻: 34 号: 5 ページ: 6399-6417
  • DOI: 10.1096/fj.201902991r
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Gain-of-Function KCND3 Variants Identified in Young Patients with Refractory Epilepsy might be a Cause of Sudden Unexpected Death in Epilepsy. (2023)
  • 著者名/発表者名: Byambajav Tserenlkham, Koichiro Takayama, Dimitar Zankov, Minoru Horie, Seiko Ohno
  • 学会等名: Heart Rhythm Soceity Meeting 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Human-specific desmoglein 2 mutations in mice models of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy reproduce patients' phenotype (2021)
  • 著者名/発表者名: Zankov Dimitar
  • 学会等名: Europeean Heart Rhythm Association
  • 国際学会