ミトコンドリア制御蛋白を介した心筋保護機構の解明および新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 21K08134
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 遠藤 仁 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (50398608)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: MARCH5 / フェロトーシス / ミトコンドリア / ドキソルビシン心筋傷害 / GPX4 / ドキソルビシン / 心毒性

研究開始時の研究の概要

本研究では、心筋細胞におけるフェロトーシス細胞死にMARCH5がどのような役割を担い、さらにはDOXの心毒性にどのように寄与しているのか明らかにする。臨床で問題になるアントラサイクリン心筋症を対象にしているため、動物実験での検証が特に重要と考えられ、積極的に遺伝子改変動物の樹立・モデル動物の作成を進めていく予定である。
研究結果をもとに、MARCH5の活性を調節可能な薬剤を探索し、MARCH5を介したアントラサイクリン心筋症に対する新たな治療戦略の開発を目指す。

研究成果の概要

近年、抗がん剤治療による心筋障害が臨床で注目を集めています。我々は、ミトコンドリアの品質管理や機能制御に関わる分子MARCH5がアントラサイクリン系抗癌剤DOXによる心筋傷害において保護的な役割を担っていることを明らかにしました。MARCH5は、解毒酵素GPX4を制御し、心筋細胞の過酸化脂質蓄積を減少させ、フェロトーシス細胞死を保護する働きがありました。MARCH5心筋特異的KOマウスは、DOXによる心毒性が野生型マウスより顕著に認められ、フェロトーシス阻害薬の投与によって野生型マウスと同等にまで回復しました。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によって、ミトコンドリアのエネルギー産生に伴う酸化ストレス・過酸化脂質の蓄積に対して、心臓では、MARCH5が恒常的に脂質過酸化によるフェロトーシスから心筋細胞を保護していることが示されました。また、DOXによる心筋傷害という、よりフェロトーシス細胞死が亢進した病的環境下でも、DOXへの抵抗性を制御する鍵分子として重要な役割を担っていることが明らかとなりました。
癌に対する化学療法は日々進化していますが、反面、抗がん剤による心筋障害は重篤な副作用としていまだ積極的な治療法がありません。今後、DOX心筋傷害に対する治療戦略としてMARCH5の活性化をめざした創薬展開が期待されます。

研究成果

• [雑誌論文] MRP1-Dependent Extracellular Release of Glutathione Induces Cardiomyocyte Ferroptosis After Ischemia-Reperfusion (2023)
  • 著者名/発表者名: Genki Ichihara, Yoshinori Katsumata, Yuki Sugiura, Yuta Matsuoka, Rae Maeda, Jin Endo, Atsushi Anzai, Kohsuke Shirakawa, Hidenori Moriyama, Hiroki Kitakata, Takahiro Hiraide, Shinichi Goto, Seien Ko, Yuji Iwasawa, Kazuhisa Sugai, Kyohei Daigo, Shinya Goto, Kazuki Sato, Ken-Ichi Yamada, Makoto Suematsu, et al.
  • 雑誌名: Circulation Research 巻: 133 号: 10 ページ: 861-876
  • DOI: 10.1161/circresaha.123.323517
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Therapeutic Targets for DOX-Induced Cardiomyopathy: Role of Apoptosis vs. Ferroptosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Kitakata, Jin Endo, Hidehiko Ikura, Hidenori Moriyama, Kohsuke Shirakawa, Yoshinori Katsumata, Motoaki Sano
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23(3) 号: 3 ページ: 1414-1414
  • DOI: 10.3390/ijms23031414
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MITOL/MARCH5 determines the susceptibility of cardiomyocytes to doxorubicin-induced ferroptosis by regulating GSH homeostasis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitakata Hiroki、Endo Jin、Matsushima Hirokazu、Yamamoto Shoichi、Ikura Hidehiko、Hirai Akeo、Koh Seien、Ichihara Genki、Hiraide Takahiro、Moriyama Hidenori et al.
  • 雑誌名: Journal of Molecular and Cellular Cardiology 巻: 161 ページ: 116-129
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2021.08.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [図書] 医学のあゆみ「フェロトーシスにおけるミトコンドリア蛋白質 MITOLの新たな可能性」 (2023)
  • 著者名/発表者名: 北方博規、遠藤仁
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社