日本人におけるスタチン完全不耐の分子メカニズム

• 研究課題/領域番号: 21K08139
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 金沢医科大学
• 研究代表者: 梶波 康二 金沢医科大学, 医学部, 教授 (40262563)
• 研究分担者: 竹田 健史 金沢医科大学, 総合医学研究所, 助教 (90340009)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: スタチン / 筋障害 / 遺伝子異常 / 不耐

研究開始時の研究の概要

動脈硬化性心血管イベントの初発・再発予防に必須な薬剤であるスタチンが継続服用困難（不耐）となるメカニズム解明をリサーチクエスチョンとし、extreme phenotypeである完全不耐例に焦点を絞って、全エクソン塩基配列の決定、ゲノムワイド多型連鎖解析を用いた先行研究で得られた連鎖多型が存在する遺伝子における非翻訳領域を含むディープシークエンシング、保存血清を用いた液性因子としてのリピドーム網羅的解析、および患者細胞を用いた細胞生物学的機能解析、を行う。並行して、スタチン長期服用でも全く筋障害を認めていない真の対照例にも同様の解析を行い、知見の病態特異性ならびに人種特異性の検証を目指す。

研究実績の概要

１）スタチン完全不耐例の遺伝子解析：①新たに完全不耐例１例を臨床診断した。②2例から遺伝子解析の同意を取得した。③外部委託業者を選定し解析内容について最終協議中である。④ゲノムワイド遺伝子解析研究結果（先行研究、基盤研究C　課題番号18K08051）を踏まえ、ディープシークエンシング追加について検討を行い、標的遺伝子を決定した。

２）リピドーム解析：①長期のスタチン服薬にもかかわらず筋障害を発症しない真の対照例について、予備測定として脂肪酸網羅的測定ならびに基地のバイオマーカー測定を行った。

３）プロテオーム解析ならびに白血球を用いた解析：未到達であり、上記１）２）の進捗を踏まえ準備へ進む予定である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

COVID-19流行の長期化により前年度以降一部計画を変更したが、本年度も感染ならびに濃厚接触等の事由により予定していた研究遂行が困難となったため。

今後の研究の推進方策

全エクソン塩基配列決定について同意取得済であり、外部委託者との協議も最終段階となっている。また全エクソン連鎖解析（先行研究、基盤研究C　課題番号18K08051）成果を踏まえデイープシークエンシング部位の選定も進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Thrombotic Risk Stratification and Intensive Statin Therapy for Secondary Prevention of Coronary Artery Disease ― Insights From the REAL-CAD Study ― (2022)
  • 著者名/発表者名: Natsuaki M, Morimoto T, Iimuro S, Nagai R, Kimura T, the REAL-CAD Investigators (Kajinami K, et al), et al..
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 86 号: 9 ページ: 1416-1427
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-22-0315
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2022-08-25
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Small interfering RNA to reduce lipoprotein(a) in cardiovascular disease (2022)
  • 著者名/発表者名: O’Donoghue ML, Rosenson RS, Gencer B, Lopez JAG, Lepor NE, Baum SJ, Stout E, Gaudet D, Knusel B, Kuder JF, Ran X, Murphy SA, Wang H, Wu Y, Kassahun H, Sabatine MS, the OCEAN(a)-DOSE Trial Investigators (Kajinami K, et al.).
  • 雑誌名: N Engl J Med 巻: 387 号: 20 ページ: 1855-1864
  • DOI: 10.1056/nejmoa2211023
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Increased plasma glutamate in non-smokers with vasospastic angina pectoris is associated with plasma cystine and antioxidant capacity (2022)
  • 著者名/発表者名: Oda M, Fujibayashi K, Wakasa M, Takano S, Fujita W, Kitayama M, Nakanishi H, Saito K, Kawai Y, Kajinami K
  • 雑誌名: Scand Cardiovasc J 巻: 56 号: 1 ページ: 180-186
  • DOI: 10.1080/14017431.2022.2085884
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Glyceraldehyde-derived advanced glycation end-products are associated with the severity of cardiac function and heart failure in patients with diabetic cardiomyopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Y, Aoki H, Wakasa M, Fujita W, Kawai Y, Kajinami K
  • 雑誌名: Scand Cardiovasc J 巻: 56 号: 1 ページ: 208-216
  • DOI: 10.1080/14017431.2022.2095013
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Response to pre-dilatation with plain old balloons can predict target lesion revascularization after drug coated balloon angioplasty for de novo small coronary artery lesions. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takamura T, Kawai Y, Akita S, Oda M, Akao H, Nakagawa T, Takama S, Tsuchiya T, Kitayama M, Kajinami K.
  • 雑誌名: J Int Med Res 巻: 50 号: 8 ページ: 0605221113779-0605221113779
  • DOI: 10.1177/03000605221113779
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The circulating furin-cleaved/mature PCSK9 ratio has a potential prognostic significance in statin-naive patients with acute ST elevation myocardial infarction (2022)
  • 著者名/発表者名: Sawaguchi J, Saeki Y, Oda M, Takamura TA, Fujibayashi K, Wakasa M, Akao H, Kitayama M, Kawai Y, Kajinami K.
  • 雑誌名: Atherosclerosis Plus 巻: 50 ページ: 50-56
  • DOI: 10.1016/j.athplu.2022.09.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A case of myopericarditis after the second dose of mRNA COVID-19 vaccine in a patient with a history of myopericarditis (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujibayashi K, Kajinami K
  • 雑誌名: Clin Med Insights Case Rep 巻: 15 ページ: 95476221138648-95476221138648
  • DOI: 10.1177/11795476221138648
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cardiac Myosin Activation with Omecamtiv Mecarbil in Systolic Heart Failure (2021)
  • 著者名/発表者名: Teerlink JR, Diaz R, Felker GM, McMurray JJV, GALACTIC-HF Investigators (Kajinami K, et al), et al.
  • 雑誌名: New England Journal of Medicine 巻: 384 号: 2 ページ: 105-116
  • DOI: 10.1056/nejmoa2025797
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] スタチン不耐の疫学と対策 (2021)
  • 著者名/発表者名: 梶波康二
  • 雑誌名: Current Therapy 巻: 39 ページ: 837-843
• [学会発表] The circulating furin-cleaved/mature PCSK9 ratio as a novel prognositc marker in statin-naive patients with acute ST elevation myocardial infarction (2022)
  • 著者名/発表者名: Sawaguchi J, Saeki Y, Oda M, Takamura TA, Fujibayashi K, Wakasa M, Akao H, Kitayama M, Kawai Y, Kajinami K.
  • 学会等名: The 86th annual scientific meeting of the Japanese Circulation Society
• [学会発表] ABCC6遺伝子に片親性イドダイソミーによるナンセンス変異ホモ接合を認めた弾性線維性仮性黄色腫症の1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 秋田恵理、小田美奈子、高村敬明、若狭 稔、赤尾浩慶、河合康幸、梶波康二
  • 学会等名: 第53回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] Patient-centered, a multidisciplinary team-based approach in ASCVD prevention: new direction (2021)
  • 著者名/発表者名: Kouji Kajinami
  • 学会等名: The 18th International Symposium on Atherosclerosis
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 循環器疾患最新の治療2022-2023（伊藤 浩、山下武志編） 脂質異常症（高脂血症） (2022)
  • 著者名/発表者名: 澤口潤、梶波康二
  • 総ページ数: 520
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524229956