薬剤性間質性肺炎のスコアリングシステムによる診断基準の構築とバイオマーカーの同定

• 研究課題/領域番号: 21K08151
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 牛木 淳人 信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (10467160)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2023年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
• キーワード: 薬剤性間質性肺炎 / 診断 / スコアリングシステム

研究開始時の研究の概要

近年薬剤性間質性肺炎などの薬剤性肺障害が増加傾向である。原因薬剤の再投与は原則的に行うことができないため、原疾患の治療にも影響する。したがって薬剤性間質性肺炎と正確に診断をすることは非常に重要である。
しかし、薬剤性間質性肺炎の診断基準は確立しておらず、経過や検査所見などから主治医が総合的に判断しているのが現状であり、他疾患との鑑別に迷う症例も少なくない。本研究の目的は非呼吸器内科専門医でも簡便に使用できるスコアリングシステムによる薬剤性間質性肺炎に診断基準を作成し、さらにそのバイオマーカーを同定することである。

研究実績の概要

薬剤性間質性肺炎のスコアリングとして以下の基準を設定した。
1. 投与開始から発症までの期間（60日以下：1点、60日を超えるもしくは中止後：0点）、2. 経過（薬剤中止のみで改善：２点、副腎皮質ステロイドで改善：1点、その他：0点）、3. 発症危険因子（既存の間質性肺炎がある：1点、、ない：0点）、4. 他疾患の除外（うっ血性心不全、肺水腫、ニューモシスティス肺炎、ウイルス性肺炎、細菌性肺炎、がん性リンパ管症の全てが除外できる：2点、4つ以上除外できる：1点、3つ以下しか除外できない：0点）、5. 過去の間質性肺炎の報告（あり：1点、なし：0点）、6. 血清学的検査（KL-6上昇あり：1点、KL-6上昇なし：0点）、7. 薬剤リンパ球刺激試験（陽性：2点、陰性：1点）、8.画像所見（両側：1点、片側：0点）、9. 気管支肺胞洗浄液の白血球分画（好酸球、リンパ球、好中球の1つ以上が上昇：1点、1つも上昇していないあるいは未施行：0点、10. 再投与による発症（再度発症：3点、発症しない：-1点、再投与なし：0点）。
薬剤性間質性肺炎患者253例に上記のスコアリングシステムを用いたところ、中央値6点（最小値3点、最大値8点）であった。対照となる当科入院歴のある急性～亜急性にびまん性陰影が出現した非薬剤性間質性肺炎患者258例に上記のスコアリングシステムを用いたところ、中央値3点（最小値0点、最大値6点）であった。
カットオフ値を5点とした場合、間質性肺炎診断の感度は96%、特異度は88%と良好な値であった。
本スコアリングシステムで薬剤性間質性肺炎の診断目安を示すことができる可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

スコアリングシステムの構築ができた。

今後の研究の推進方策

本システムを各種学会で発表し、また論文としてまとめていく。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of kynurenine and quinolinic acid as promising serum biomarkers for drug-induced interstitial lung diseases (2024)
  • 著者名/発表者名: Sun Yuchen、Saito Kosuke、Ushiki Atsuhito、Abe Mitsuhiro、Saito Yoshinobu、Kashiwada Takeru et al.
  • 雑誌名: Respiratory Research 巻: 25 号: 1 ページ: 31-31
  • DOI: 10.1186/s12931-023-02653-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 薬剤性肺障害の診断・治療の手引き 第2版2018 -診断と治療の進歩- (2023)
  • 著者名/発表者名: 牛木淳人
  • 雑誌名: 呼吸器内科 巻: 44 ページ: 302-308
• [雑誌論文] Stratifin as a novel diagnostic biomarker in serum for diffuse alveolar damage (2022)
  • 著者名/発表者名: Arakawa N, Ushiki A, Abe M, Matsuyama S, Saito Y, Kashiwada T, Horimasu Y, Gemma A, Tatsumi K, Hattori N, Tsushima K, Miyashita K, Saito K, Nakamura R, Toyoda T, Ogawa K, Sato M, Takamatsu K, Mori K, Nishiya T, Izumi T, Ohno Y, Saito Y, Hanaoka M.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 5854-5854
  • DOI: 10.1038/s41467-022-33160-9
• [雑誌論文] Identification and characterization of lysophosphatidylcholine 14:0 as a biomarker for drug-induced lung disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Gemma A, Tatsumi K, Hattori N, Ushiki A, Tsushima K, Saito Y, Abe M, Horimasu Y, Kashiwada T, Mori K, Sato M, Nishiya T, Takamatsu K, Sun Y, Arakawa N, Izumi T, Ohno Y, Saito Y, Hanaoka M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 19819-19819
  • DOI: 10.1038/s41598-022-24406-z
• [学会発表] Clinical characteristics of drug-induced interstitial pneumonia in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka M, Ushiki A, Tatsumi K, Gemmma A, Hattori N, Saito Y, HanaokaM
  • 学会等名: ATS 2023 itnernatinal conference
  • 国際学会
• [学会発表] 薬剤性肺障害の臨床診断 (2023)
  • 著者名/発表者名: 牛木淳人
  • 学会等名: 第3回日本びまん性肺疾患研究会
• [学会発表] カンデサルタンによる薬剤性肺障害が疑われた1例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小松洸大，小沢陽子，山中美和，野沢修平，赤羽順平，小松雅宙，生山裕一，立石一成， 北口良晃，牛木淳人，山本 洋，花岡正幸
  • 学会等名: 第250回日本呼吸器学会関東地方会
• [学会発表] わが国の薬剤性間質性肺炎の臨床像の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 牛木淳人、巽浩一郎、弦間昭彦、服部登、斎藤嘉朗、花岡正幸
  • 学会等名: 第61回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] Clinical characteristics of drug-induced interstitial pneumonia in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Ushiki A，Tatsumi Ki，Gemma A，Hattori N，Saito Y, Hanaoka M
  • 学会等名: The 25th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • 国際学会
• [図書] 今日の治療指針2024 私はこう治療している (2024)
  • 著者名/発表者名: 牛木淳人
  • 総ページ数: 2224
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260053426
• [図書] 特発性間質性肺炎 診断と治療の手引き2022（改訂第4版） (2022)
  • 著者名/発表者名: 日本呼吸器学会 びまん性肺疾患診断・治療ガイドライン作成委員会
  • 総ページ数: 212
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524228287
• [図書] 間質性肺炎のみかた，考えかた (2022)
  • 著者名/発表者名: 喜舎場 朝雄 (編著)
  • 総ページ数: 331
  • 出版者: 中外医薬社
  • ISBN: 9784498130548