| 研究課題/領域番号 |
21K08155
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53030:呼吸器内科学関連
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| 研究機関 | 岡山大学 |
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研究代表者 |
宮原 信明 岡山大学, 保健学域, 教授 (70335610)
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| 研究分担者 |
中山 享之 愛知医科大学, 医学部, 教授 (00456659)
谷口 暁彦 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (90751123)
肥後 寿夫 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (50818143)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2024年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | CCL2 / 肺気腫 / COPD / 間葉系幹細胞 / 慢性閉塞性肺疾患 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
COPDは進行性の肺および気道の炎症および破壊を生じる疾患であり、肺や気道の変化は不可逆的であり、現状では対症療法しかない。
間葉系幹細胞（MSC）は、さまざまな細胞への分化能、炎症抑制作用を有している。
CCL2のドミナントネガティブ阻害剤導入MSC（7ND-MSC）は強力なCCL2抑制効果を有しており、マクロファージ等の抑制による抗炎症効果が通常のMSCより優れており、COPD病態の改善が期待できる。
マウス肺気腫モデルを用いて7ND-MSCによるCOPDの新たな治療法の確立を試みる
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| 研究実績の概要 |
間葉系幹細胞（MSC）は、血管内皮細胞や神経細胞などの間葉系に属する細胞への分化能を有し、２型肺胞上皮への分化能も有する。炎症抑制作用も有しており、急性、慢性炎症性疾患での治療効果が報告されているが、COPDの臨床試験では炎症反応や肺機能の有意な改善効果が認められず、抗炎症作用、組織修復作用のより優れたMSCの開発が必須である。
CCL2はマクロファージやリンパ球の遊走に関わる炎症性ケモカインであり、COPDの気道炎症、破壊に深く関与している。CCL2のドミナントネガティブ阻害剤導入MSC（7ND-MSC）は強力なCCL2抑制効果を有しており、マクロファージ等の抑制による抗炎症効果が通常のMSCより優れていると考えられる。本研究では7ND-MSCの 肺気腫治療効果を通常のMSCと比較検討し、7ND-MSCの肺気腫治療への有用性を明らかにすることを目的とする。
マウスにエラスターゼを経気道投与し、肺気腫を誘導したところ、気管支肺胞洗浄（BAL）液中のCCL2の有意な上昇を認め、気腫誘導へのCCL2の関与が示唆された。マウスエラスターゼ誘導肺気腫モデルマウスに7ND-MSCを投与したところ、通常のMSCに比較し、有意に肺気腫の進展抑制効果を得ることができた。7ND-MSC投与により、通常MSC投与に比較し、より強力なマクロファージ、好中球の増加抑制が得られ、炎症と気腫改善のより優れた改善効果を得た。
7ND-MSCの投与タイミングを遅らせての治療下でも通常のMSCを投与したマウスに比して、肺気腫や気道炎症の抑制効果を得ることができた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
通常のMSCに比較して、7ND-MSCのより優れた肺気腫の進展抑制効果を得ることができた。また、7ND-MSC投与により、通常MSC投与に比較し、より強力な気道炎症の抑制を得ることが出来、仮説通りに7ND-MSCの肺気腫進展抑制効果を得ることが出来た。また気管支肺胞洗浄液などの気道のサイトカイン、ケモカイン測定を行い、メカニズム解析を行うことが出来ている。７MD-MSCのタイミングを変えての投与でも肺気腫改善効果や気道炎症抑制効果を得ることができているため。
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| 今後の研究の推進方策 |
投与した7ND-MSCの肺局在場所の評価を行うため、免疫染色を行い、肺組織への7ND-MSC細胞の遊走・局在を評価する。7ND-MSC細胞には、7ND配列に連続してFLAG配列が組み込まれており、抗FLAG抗体を用いることでこの細胞の同定が免疫染色にて可能である。
MSC投与によりマクロファージのフェノタイプがM１，M２どちらのフェノタイプに変化するかをフローサイトメトリーを用いて解析する。また好中球へのCCL2の発現の有無、またエラスターゼ投与による発現の変化もフローサイトメトリーや免疫染色で検証する。
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