| 研究課題/領域番号 |
21K08159
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53030:呼吸器内科学関連
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| 研究機関 | 宮崎大学 |
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研究代表者 |
柳 重久 宮崎大学, 医学部, 講師 (60404422)
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| 研究分担者 |
坪内 拡伸 宮崎大学, 医学部, 助教 (60573988)
小田 康晴 宮崎大学, 医学部, 助教 (90843235)
重草 貴文 宮崎大学, 医学部, 医員 (90867730)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2021年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
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| キーワード | Pten / RhoA / 2型肺胞上皮 / シングルセル解析 / 発がん / 発癌 / シングルセルRNA解析 / 肺癌 / 間葉細胞 / 肺間葉細胞 / 1細胞解析 / 間葉系細胞 / 癌関連線維芽細胞 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、癌微小環境の構築プロセス、発癌責任間葉サブクラスター、CAFの起源を明らかにし、癌治療全体の底上げに資する。未発症期の肺間葉細胞のsc-RNAseq解析結果をもとに、発癌責任間葉サブクラスターを決定する。空間的トランスクリプトミクス、臨床検体を用い、CAFの起源細胞を特定する。「AT2の細胞老化加速が誘導する発癌環境の構築とCAFの新生」という独創的な観点から、発癌・進展機構を解明し、高選択性の発癌イニシエーション・CAF標的治療戦略を創出する。
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| 研究実績の概要 |
AT2特異的Pten欠損マウスとは異なる肺腺癌自然発症モデルとして、AT2特異的RhoA欠損マウスを作製した。このマウスは50%以上のマウスが1.5歳齢で肉眼的な肺腫瘍を形成し、その全てが腺癌であることを組織学的に確認した。未発病期のAT2特異的RhoA欠損マウス由来の単離肺間葉細胞のシングルセル解析の結果、未発病期のAT2特異的RhoA欠損マウス由来の肺間葉細胞で出現するサブクラスターを発見した。このサブクラスターは、コントロールと比較して突出して、有意差を持って増加していた。このサブクラスターは、Pten欠損マウスでみられたサブクラスターと同様に、EMT-likeプロファイルを呈するサブクラスターであることがわかった。単離肺間葉細胞内に存在するこのサブクラスターは、上皮マーカーであるsftpaやsftpb、abca3を発現しつつ、間葉細胞マーカーであるvimentinは発現していなかった。このサブクラスターも、Pten欠損マウスでみられたサブクラスターと同様に、全遺伝子の中で、MT-NDsの構成分子群を軒並み高発現するpopulationで濃縮されることがわかった。以上のことから、AT2-PtenKOマウスとAT2-RhoAKOマウスは肺腺癌を自然発症すること、未発病期のAT2-PtenKOマウス由来の肺間葉細胞クラスター、未発病期のAT2-RhoAKOマウス由来の肺間葉細胞クラスターで、それぞれ有意に増加するサブクラスターが出現すること、これらの2つのサブクラスターは、Mt-NDsの高発現を特徴とし、EMT-likeプロファイルを示す共通の特性を保持してることがわかった。
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