| 研究課題/領域番号 |
21K08161
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53030:呼吸器内科学関連
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| 研究機関 | 札幌医科大学 |
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研究代表者 |
山口 美樹 札幌医科大学, 医学部, 助教 (10530454)
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| 研究分担者 |
高橋 素子 札幌医科大学, 医学部, 教授 (00303941)
佐久間 裕司 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (10364514)
藤谷 直樹 札幌医科大学, 医学部, 講師 (10374191)
内田 宏昭 東京大学, 医科学研究所, 特任准教授 (20401250)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | 小細胞肺癌 / イミュノトキシン / モノクローナル抗体 / 抗体薬物複合体 / 治療薬開発 / L1CAM / 小細胞肺がん / 抗体 / ADC型抗体薬 / SCLC / ADC / DT3C |
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| 研究開始時の研究の概要 |
小細胞肺がんは肺がんの中でも悪性度の高い疾病であり、非小細胞肺がんに比較して治療の選択が限られた疾病である。非小細胞肺がんの治療はEGFR-TKIやALK阻害剤などの分子標的療法あるいは最近では抗HER2抗体に薬剤を結合させたADC型抗体薬が開発され驚異的な効果が報告されている。一方で、小細胞肺がんの治療はプラチナ併用療法が主体で10年以上前からほとんど進歩がないのが現状である。私たちはADC型抗体薬に用いる抗体を選別するツールを作製し、数多くのADC型抗体薬に有用な候補抗体を樹立してきた。本研究はこのノウハウを応用して小細胞肺がん治療を目的とした新規ADC型抗体薬の開発を目指すものである。
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| 研究実績の概要 |
本研究は小細胞肺がんに対する抗体薬物複合体（antibody drug conjugate: ADC）型抗体薬の開発を目的としたモノクローナル抗体の樹立と新規標的の探索である。初年度は、これまでに私たちが樹立したモノクローナル抗体（抗原数：68個、抗体数：1200クローン以上）について小細胞肺がん治療における有効性を調査した。更に小細胞肺癌細胞株(SBC3/JAM3,SBC5,Lu135など）を免疫原に新規モノクローナル抗体の樹立も試みた。次年度は樹立した抗体の抗原同定および樹立できた抗体の中にADCとして有望な抗体があるかどうかを調べた。その結果、肺がんにおけるJAM3は非小細胞肺癌ならびに扁平上皮癌において発現が極めて低い（あるいは発現していない）一方で小細胞肺癌ではその発現が極めて高いことが示された。また、樹立された抗JAM3抗体の中には内在化効率が高くADC型抗体薬開発用抗体として有望な物も含まれていた（Yamaguchi M, et al. Junctional adhesion molecule 3 is a potential therapeutic target for small cell lung carcinoma. Exp Cell Res. 2023）。
本年度は、同時に進めていた小細胞肺癌細胞株であるSBC3およびLu134Aを免疫原とするモノクローナル抗体の樹立も進行中であり、現時点で内在化能を有する抗体を更に100個以上樹立できている。これらの中にはCD47, CD276, EpCAM, NCAM1およびL1CAMなどが含まれ、いずれも小細胞肺がん治療に有用と考えられた。この中でもL1CAMは、正常組織および非小細胞肺癌における発現が低く小細胞肺がんにおける発現が高いことが示された。このことから、L1CAMは小細胞肺がんの新たな有力な標的候補と考えられ現在研究を進めているところである。以上のことから、この基盤研究Cの研究期間を１年延長しL1CAMの小細胞肺がん治療の有用性について評価することにした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
第１に、既に小細胞肺がんの有力な標的候補であるJAM3を見出し抗体を樹立していること。
第２に、更に有力な標的候補であるL1CAMを見つけ抗体も複数クローンを樹立していること。
JAM3に関しては既に報告済みである（Yamaguchi M, et al. Junctional adhesion molecule 3 is a potential therapeutic target for small cell lung carcinoma. Exp Cell Res. 2023 Mar 27:113570. doi: 10.1016/j.yexcr.2023.113570. Online ahead of print.PMID: 36990421）。
また、今回１年間研究期間の延長を申請したが、研究が遅れているわけでは無く、新たに小細胞肺がんの有力な標的候補が見つかったため研究期間を伸ばし追加の研究が必要となったためである。
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| 今後の研究の推進方策 |
L1CAMの小細胞肺がんに対する更なる特異性の検証、具体的には病理的解析を進め、正常(組織)細胞における発現についても検証する。また、樹立済みモノクローナル抗体の抗原同定も同時に進め、抗体薬としての有用性について更に検証する。
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