| 研究課題/領域番号 |
21K08161
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53030:呼吸器内科学関連
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| 研究機関 | 札幌医科大学 |
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研究代表者 |
山口 美樹 札幌医科大学, 医学部, 助教 (10530454)
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| 研究分担者 |
高橋 素子 札幌医科大学, 医学部, 教授 (00303941)
佐久間 裕司 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (10364514)
藤谷 直樹 札幌医科大学, 医学部, 助教 (10374191)
内田 宏昭 東京大学, 医科学研究所, 特任准教授 (20401250)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | 小細胞肺がん / 抗体 / イミュノトキシン / ADC型抗体薬 / SCLC / ADC / DT3C |
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| 研究開始時の研究の概要 |
小細胞肺がんは肺がんの中でも悪性度の高い疾病であり、非小細胞肺がんに比較して治療の選択が限られた疾病である。非小細胞肺がんの治療はEGFR-TKIやALK阻害剤などの分子標的療法あるいは最近では抗HER2抗体に薬剤を結合させたADC型抗体薬が開発され驚異的な効果が報告されている。一方で、小細胞肺がんの治療はプラチナ併用療法が主体で10年以上前からほとんど進歩がないのが現状である。私たちはADC型抗体薬に用いる抗体を選別するツールを作製し、数多くのADC型抗体薬に有用な候補抗体を樹立してきた。本研究はこのノウハウを応用して小細胞肺がん治療を目的とした新規ADC型抗体薬の開発を目指すものである。
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| 研究実績の概要 |
本研究は小細胞肺がんに対する抗体薬物複合体（antibody drug conjugate: ADC）型抗体薬の開発を目的としたモノクローナル抗体の樹立と新規標的の探索である。初年度は、これまでに私たちが樹立したモノクローナル抗体（抗原数：68個、抗体数：1200クローン以上）について小細胞肺がん治療における有効性を調査した。その結果、JAM3が小細胞肺がんにおいて特異性が高いことが判明した。しかしながら、私たちが保有する抗JAM3抗体は内在化能が低く、ADC型抗体薬の開発には向かないため、新たに内在化能の高い抗JAM3抗体を樹立することにした。SBC3/JAM3細胞を免疫原として抗体の樹立を試みた結果、JAM3に対する高内在化能を示す抗体が３個樹立することができた。先にも述べたが、JAM3は小細胞肺がんで高発現している一方で、非小細胞肺がんでは殆ど発現していないことから、小細胞肺がんにおいて特異性の高い標的と考えられる。また、JAM3をノックアウトすることで小細胞肺がん細胞株（Lu135, SBC5, Lu134A)の増殖を抑制することが示された。これらのことから今回樹立したJAM3抗体は小細胞肺がんの治療に有用と考えられた。今後、治療薬としての有効性などの評価を行う予定である。
また、同時に小細胞肺がん細胞株であるSBC3およびLu135を免疫原とするモノクローナル抗体の樹立も進行中であり、こちらは現時点で内在化能を有する抗体を100個以上樹立出来ており、現在抗原同定を進めているところである。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
小細胞肺がんの標的化治療の開発において、下記が既に達成されていることからおおむね順調に進展していると判断してる。
第一に、JAM3がADC型抗体薬開発に有用な標的であること
第二に、JAM3に対する高内在化能を有するモノクローナル抗体が樹立できていること
第三に、JAM3以外に既に100個以上の小細胞肺がんに対する高内在化能を有するモノクローナル抗体が樹立できていること
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| 今後の研究の推進方策 |
JAM3の小細胞肺がんに対する更なる特異性の検証、具体的には病理的解析を進め、正常(組織)細胞における発現についても検証する。また、樹立済みモノクローナル抗体の抗原同定も同時に進め、抗体薬としての有用性について更に検証する。
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