| 研究課題/領域番号 |
21K08166
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53030:呼吸器内科学関連
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
長岡 鉄太郎 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70407295)
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| 研究分担者 |
田中 里佳 順天堂大学, 医学部, 教授 (70509827)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 肺動脈性肺高血圧症 / 血管内皮細胞 / 末梢血単核球 / 生体外培養 / 血管内皮前駆細胞 / マクロファージ / 生体外増幅培養 / M2マクロファージ / 血管内皮細胞障害 / 生体外増幅培養法 / 血管内皮再生治療 / 血管内皮細胞再生治療 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
肺動脈性肺高血圧症（PAH）の発症の根源である内皮細胞障害を改善させる治療法は存在しない。末梢血中の血管内皮前駆細胞（EPC）は病的組織の血管再生・修復に貢献しており、EPC自家移植による血管再生治療が注目されているが、PAHの病態におけるEPCの役割は明らかでない。これまでのEPC治療では、投与されるEPCの“質と量”が十分でなかった点が挙げられる。近年、採取したEPCを含む単球系細胞（MNC）を機能を維持しつつ増加させる生体外増幅培養法（QQc）が開発されたことから、MNC-QQcを用いたEPC補充療法はPAHの血管内皮細胞を再生させる有効な新規治療になり得る、と考えて本研究を計画した。
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| 研究実績の概要 |
【背景と目的】肺動脈性肺高血圧症（PAH）の主病態である肺動脈の異常収縮とリモデリングは、血管内皮細胞機能障害に起因する。障害された血管内皮細胞の機能回復はPAHの根本的な治療法となり得るが、現行治療は異常収縮に対する肺血管拡張薬のみである。末梢血由来単核球（MNC）の特殊な生体外増幅培養（QQc）により、細胞特性を維持したまま血管内皮前駆細胞やM2マクロファージが増加することが報告されている。そこで我々は、MNC-QQc移植によるPAH改善効果を、ラットモデルを用いて検証した。【方法】ドナーラットより抽出したMNC-QQcを、PAHを誘発したレシピエントラットの頚静脈より投与し、肺血行動態・血管リモデリングを評価した。次に、GFP陽性ドナーラットを用いて、肺に定着したドナー由来のGFP陽性細胞の細胞型を同定した。また、MNC-QQcと肺動脈内皮・平滑筋細胞との共培養により、血管構成細胞の増殖能、遊走能、血管新生能の変化を検証した。さらに、MNC-QQcが肺組織中の各種遺伝子発現に与える影響を検証するためにマイクロアレイを用いて網羅的に解析した。【結果】MNC-QQcの投与でPAHラット末梢肺動脈の血行動態・血管リモデリングが改善した。GFP陽性ドナーラットのMNC-QQcはレシピエントラットの肺動脈周囲に認められ、肺組織に定着したGFP陽性細胞は主にCD14陽性の血管保護的マクロファージ（M2d表現型）であった。MNC-QQcと血管内皮・平滑筋細胞の共培養は、細胞増殖や遊走には影響しなかったが、内皮細胞の血管新生能を増強した。肺組織のマイクロアレイ解析では、血管収縮や炎症に関わるTACR1の発現がPAHで増加しMNC-QQc移植で減少した。【結論】MNC-QQc移植は、肺動脈血管内皮細胞の機能回復を導くPAHの新規治療になりうる可能性がある。
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