SHP2による薬剤toleranceを標的とした肺がん根治的治療の開発

• 研究課題/領域番号: 21K08179
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 市原 英基 岡山大学, 大学病院, 講師 (40549705)
• 研究分担者: 久保 寿夫 岡山大学, 大学病院, 助教 (90726928)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: SHP2 / EGFR / ALK / ROS1 / tolerance / 非小細胞肺癌

研究開始時の研究の概要

肺癌は、様々な遺伝子異常に対応した分子標的薬で著明に縮小するが、一部のがん細胞（drug tolerant細胞）が残存し後に薬剤耐性となるため根治に至らない．申請者らは、チロシンホスファターゼの一種であるSHP2を阻害するとtolerant細胞を抑制できる可能性を見出しており、本研究では様々なタイプの遺伝子異常を持つ肺がんでSHP2阻害によるtolerant細胞抑制効果を確認し、SHP2の重要性を明らかにする．研究の方法として、患者腫瘍組織移植モデル（PDXモデル）を用い、1) SHP2阻害薬による腫瘍残存抑制効果の確認、2) SHP2を介したtolerant細胞残存メカニズムの解明を行う．

研究実績の概要

肺がんは、様々な原因遺伝子異常に対応した分子標的薬により腫瘍が著明に縮小するが根治に至らない．これは一部のがん細胞（drug tolerant細胞）が残存し後に薬剤耐性となることが大きな要因である．SHP2（Src homology region 2 domain-containing phosphatase） は種々のがん増殖シグナルを下流に伝達する重要なチロシンホスファターゼであるが、申請者らは、このSHP2を阻害するとtolerant細胞の残存を抑制できる可能性を見出した．本研究では、様々なタイプの遺伝子異常を持つ肺がんでSHP2阻害によるtolerant細胞抑制効果を確認し、tolerant細胞におけるSHP2シグナルの重要性を明らかにする．研究の方法として、1) SHP2阻害薬による腫瘍残存抑制効果の確認、2) 残存腫瘍の網羅的解析（受容体チロシンリン酸化アレイ・遺伝子発現パネル解析）によるSHP2を介したtolerant細胞残存メカニズムの解明を行う．将来的にSHP2シグナル経路を標的とした、より根治性の高い治療開発につなげることを目標とする．
昨年度までの検討ではSHP2/MAPK経路を介したCDK4/6シグナルがtolerant細胞の維持に関わる可能性
示した．
本年度は、EGFR遺伝子変異陽性肺癌細胞において、CDK4/6阻害薬とEGFR阻害薬を併用することにより、tolerance細胞を阻害し、EGFR単独よりもさらに効果的にがん細胞を抑制することを in vitroおよびin vivoの実験系により確認した.

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

昨年度まででCDK4/6のシグナル伝達がSHP2を介したtolerant細胞残存メカニズムとして役割を担っていることを示したが、本年度は本治験をさらに進めて、CDK4/6のシグナル阻害によりtolerance細胞の阻害効果を証明した．すなわりEGFR遺伝子変異陽性肺癌細胞において、CDK4/6阻害薬とEGFR阻害薬を併用することにより、tolerance細胞を阻害し、EGFR単独よりもさらに効果的にがん細胞を抑制することを in vitroおよびin vivoの実験系により確認した.
また、EGFR肺癌残存腫瘍検体を用いた網羅的遺伝子発現解析（マルチオミクス解析）を実施した．本年度中にデータ解析までを予定していたが年度内に完了できなかったため、データ解析については今後行う予定に変更となった．

今後の研究の推進方策

今年度、肺癌残存腫瘍の網羅的解析（マルチオミクス解析）を行うことができたため、今後そのデータ解析を行う予定である．今後データ解析を介してSHP2・CDK4/6を介したtolerance誘導のより詳細なメカニズムを明らかにする予定である.