| 研究課題/領域番号 |
21K08182
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分53030:呼吸器内科学関連
|
|---|
| 研究機関 | 佐賀大学 |
|---|
研究代表者 |
南里 康弘 (宮内康弘) 佐賀大学, 医学部, 助教 (00382218)
|
|---|
| 研究分担者 |
出原 賢治 佐賀大学, 医学部, 教授 (00270463)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
|
|---|
| キーワード | ペリオスチン / SOX11 / 線維化 / 強皮症 / 間質性肺炎 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
ペリオスチン(PN)とSOX11による肺線維化機序は不明である。本研究では、SOX11による新規肺線維化機序を明らかとするために、(1) SOX11による転写機構を介した間質性肺炎の発症機序の解析、(2) TGF-bシグナル経路におけるSOX11依存的線維化因子の探索・解析を進める。さらに、PNによる肺線維化機序の解明を進めるために、(3) 肺線維症患者におけるPNアイソフォームの同定・解析を行うとともに、間質性肺炎の新規治療戦略を構築するため、(4) PN中和抗体の肺線維化への効果を検討する。これより、PNを基軸とした新規肺線維化機序の解明と間質性肺炎の新たな治療戦略を構築する。
|
| 研究実績の概要 |
間質性肺炎は肺組織での不可逆的な線維化を伴い予後も極めて悪く、新しい治療薬の開発が求められている。我々は、マトリセルラータンパク質の一つであるペ リオスチンが、肺線維化の形成に重要な役割を果たしていることを世界に先駆けて明らかにしてきた。また、最近、転写因子の一つであるSOX11がペリオスチン の発現を誘導し、肺線維化に関与している可能性を示唆した。しかし、SOX11による線維化機序については全く知られていない。そこで間質性肺炎を含む線維化疾患における SOX11による新規の線維化機序の解明を目的とし、線維化におけるSOX11転写機構の解析を行った。1. SOX11による転写機構を介した間質性肺炎の発症機序の解析 予備的実験において、正常線維芽細胞に対するTGF-b刺激とSOX11発現抑制の効果の組み合わせにより、ペリオスチンの発現誘導が低下する結果を得てい る。以下の項目により、線維化におけるSOX11の重要性について解析した。(1) コンディショナルSOX11欠損マウスを用いたブレオマイシンによる肺線維化形成 の検討 コンディショナルSOX11欠損マウスにより線維化形成が抑制されていた。これよりSOX11が線維化因子を誘導し線維化を増悪している可能性が示唆され た。(2) 皮膚線維化モデルマウスを用いた解析から、皮膚線維化においてもSOX11が重要であることを証明した。2. TGF-bシグナル経路におけるSOX11依存的線維化因子の探索・解析 正常線維芽細胞に対するTGF-b刺激とSOX11発現抑制の効果の組み合わせをDNAマイクロアレイで解析することにより、SOX11依存的にTGF-bにより誘導される遺伝子群 (SOX11依存的線維化促進因子)の存在を明らかにし、qPCRにより証明した。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
当初、SOX11の肺の線維化への関与のみを想定していたが、皮膚の線維化への関与まで証明できた。
|
| 今後の研究の推進方策 |
SOX11の線維化における重要性を証明できたので、阻害剤の探索へと進む。
|
