肺癌における糖鎖分子を標的としたEGFR-TKI耐性克服の試み

• 研究課題/領域番号: 21K08187
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 高橋 史行 順天堂大学, 医学部, 客員教授 (70327823)
• 研究分担者: 田島 健 順天堂大学, 医学部, 准教授 (50384102) ; 藤平 陽彦 順天堂大学, 大学院医学研究科, 非常勤助教 (50721057) ; 高橋 和久 順天堂大学, 医学部, 教授 (80245711)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 肺癌 / 薬剤耐性 / 糖鎖分子

研究開始時の研究の概要

細胞表面上に発現する糖鎖分子は、細胞の癌化に伴って変化し、癌の転移や薬剤耐性に重要な役割を果たすことが知られている。本研究では、EGFR遺伝子変異を有する非小細胞肺癌（NSCLC）のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）耐性における糖鎖分子の発現プロファイルおよび機能的役割を解析し、糖鎖分子を標的とした癌治療およびEGFR-TKI耐性克服への応用を目標とする。

研究実績の概要

細胞表面蛋白の糖鎖修飾は生物学的に重要な役割を果たしており、特定の糖転移酵素は癌の転移や薬剤耐性に寄与していることが知られている。一方、第一世代EGFRチロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）であるGefitinibは、EGFR遺伝子変異をもつ非小細胞肺癌（NSCLC）において劇的な腫瘍縮小効果を示すが、最大の臨床的問題点は薬剤耐性であり、最も頻度の高い耐性機序としてEGFR T790M変異が知られている。このT790M変異を標的とする第三世代EGFR-TKIであるOsimertinibは臨床的に高い有効性を認めているが、Osimertinibに対しても薬剤耐性が獲得されてしまうため、その予後改善には新規治療戦略が必要である。本研究の目的は、EGFR-TKI耐性における糖鎖変化に着目し、その生物学的意義や機能を解析し、糖鎖分子を標的とした癌治療および耐性克服へ応用することである。現在までに、我々はOsimertinibおよびGefitinib耐性NSCLC細胞を樹立した。そしてレクチンアレイを用いた糖鎖解析を行った。今年度も引き続き、糖鎖解析および糖鎖を付加する糖転移酵素遺伝子の発現解析や機能解析を継続する。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

現在までに、研究代表者はOsimertinib耐性NSCLC細胞株やレクチンアレイを用いた糖鎖解析システムを確立している。

今後の研究の推進方策

現在までに行っているOsimertinibおよびGefitinib耐性NSCLC細胞における糖鎖解析を引き続き継続する。またRNAseqを用いた糖転移酵素遺伝子などの網羅的発現解析やqPCRによる個別の遺伝子発現解析についても行ない、機能解析も進めて行く。またレクチン・ブロットによる糖鎖変化の解析についても行ってゆく。

研究成果

• [雑誌論文] CALML5 is a novel diagnostic marker for differentiating thymic squamous cell carcinoma from type B3 thymoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kanamori K, Suina K, Shukuya T, Takahashi F, Hayashi T, Hara K, Saito T, Mitsuishi Y, Shimamura SS, Winardi W, Tajima K, Ko R, Mimori T, Asao T, Itoh M, Kawaji H, Suehara Y, Takamochi K, Suzuki K, Takahashi K.
  • 雑誌名: Thoracic Cancer 巻: 14 号: 12 ページ: 1089-1097
  • DOI: 10.1111/1759-7714.14853
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early Detection of Therapeutic Benefit from PD-1/PD-L1 Blockade in Advanced Lung Cancer by Monitoring Cachexia-Related Circulating Cytokines (2023)
  • 著者名/発表者名: Xu Shiting、Miura Keita、Shukuya Takehito、Harada Sonoko、Fujioka Masahiro、Winardi Wira、Shimamura Shoko、Kurokawa Kana、Sumiyoshi Issei、Miyawaki Taichi、Asao Tetsuhiko、Mitsuishi Yoichiro、Tajima Ken、Takahashi Fumiyuki、Hayashi Takuo、Harada Norihiro、Takahashi Kazuhisa
  • 雑誌名: Cancers 巻: 15 号: 4 ページ: 1170-1170
  • DOI: 10.3390/cancers15041170
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical relevance of PD-L2 expression in surgically resected lung adenocarcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takamochi K, Hara K, Hayashi T, Kohsaka S, Takahashi F, Suehara Y, Shimokawa M, Suzuki K.
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 168 ページ: 50-58
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2022.04.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinct properties of pure- and mixed-type high-grade fetal lung adenocarcinomas by genetic profiling and transcription factor expression. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kishikawa S, Hayashi T, Saito T, Takamochi K, Sasa K, Suehara Y, Takahashi F, Sasahara N, Kohsaka S, Suzuki K, Yao T
  • 雑誌名: Virchows Arch 巻: 480 号: 3 ページ: 609-619
  • DOI: 10.1007/s00428-021-03247-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Survival past five years with advanced, EGFR-mutated or ALK-rearranged non-small cell lung cancer?is there a “tail plateau” in the survival curve of these patients? (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimamura Shoko Sonobe、Shukuya Takehito、Asao Tetsuhiko、Hayakawa Daisuke、Kurokawa Kana、Xu Shiting、Miura Keita、Mitsuishi Yoichiro、Tajima Ken、Shibayama Rina、Shimada Naoko、Takahashi Fumiyuki、Takahashi Kazuhisa
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 22 号: 1 ページ: 323-323
  • DOI: 10.1186/s12885-022-09421-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Novel Therapeutic Strategy Targeting the Mesenchymal Phenotype of Malignant Pleural Mesothelioma by Suppressing LSD1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Wirawan Aditya、Tajima Ken、Takahashi Fumiyuki、Mitsuishi Yoichiro、Winardi Wira、Hidayat Moulid、Hayakawa Daisuke、Matsumoto Naohisa、Izumi Kenta、Asao Tetsuhiko、Ko Ryo、Shimada Naoko、Takamochi Kazuya、Suzuki Kenji、Abe Masaaki、Hino Okio、Sekido Yoshitaka、Takahashi Kazuhisa
  • 雑誌名: Molecular Cancer Research 巻: 20 号: 1 ページ: 127-138
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-21-0230
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of an optimal protocol for molecular profiling of tumor cells in pleural effusions at single-cell level (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeda Nakamura I, Ikegami M, Hasegawa N, Hayashi T, Ueno T, Kawazu M, Yagishita S, Goto Y, Shinno Y, Kojima Y, Takamochi K, Takahashi F, Takahashi K, Mano H, Kohsaka S
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: － 号: 5 ページ: 2006-2019
  • DOI: 10.1111/cas.14821
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive functional evaluation of variants of fibroblast growth factor receptor genes in cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeda Nakamura I, Kohsaka S, Ikegami M, Ueno T, Li K, Beyett T, Koyama T, Shimizu T, Yamamoto N, Takahashi F, Takahashi K, Eck M, Mano H.
  • 雑誌名: NPJ Precision Oncology 巻: 16 号: 1 ページ: 66-66
  • DOI: 10.1038/s41698-021-00204-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Zinc‐finger E‐box‐binding homeobox 1 (ZEB1) plays a crucial role in the maintenance of lung cancer stem cells resistant to gefitinib (2021)
  • 著者名/発表者名: Nurwidya Fariz et al.
  • 雑誌名: Thoracic Cancer 巻: in press 号: 10 ページ: 1536-1548
  • DOI: 10.1111/1759-7714.13937
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Highly sensitive fusion detection using plasma cell-free RNA in non-small-cell lung cancers. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa N, Kohsaka S, Kurokawa K, Shinno Y, Takeda Nakamura I, Ueno T, Kojima S, Kawazu M, Suehara Y, Ishijima M, Goto Y, Kojima Y, Yonemori K, Hayashi T, Saito T, Shukuya T, Takahashi F, Takahashi K, Mano H.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 112 号: 10 ページ: 4393-4403
  • DOI: 10.1111/cas.15084
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The role of interleukin-1 alpha in resistance to osimertinib in EGFR mutant non‐small cell lung cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Wira Winardi, Yoichiro Mitsuishi, Fumiyuki Takahashi, Ken Tajima, Koichiro Kanamori, Aditya Wirawan, Moulid Hidayat, Hironari Matsuda Daisuke Hayakawa, Adityo Wibowo, Kazuhisa Takahashi
  • 学会等名: 日本呼吸器学会
• [学会発表] Overcoming the drug resistance of fibroblast growth factor receptor -mutated cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Ikuko Takeda Nakamura, Shinji Kohsaka, Masachika Ikegami, Hiroshi Ikeuchi, Toshihide Ueno, Fumiyuki Takahashi, Kazuhisa Takahashi, Hiroyuki Mano
  • 学会等名: 日本呼吸器学会
• [学会発表] CALML5 is a novel diagnostic marker for differentiating thymic squamous cell carcinoma from type B3 thymoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Kanamori, Kentaro Suina, Takehito Shukuya, Fumiyuki Takahashi, Takuo Hayashi, Kieko Hara, Tsuyoshi Saito, Yoichiro Mitsuishi, Shoko Sonobe Shimamura, Wira Winardi, Ken Tajima, Ryo Ko, Tetsuhiko Asao, Masayoshi Itoh Hideya Kawaji, Yoshiyuki Suehara, Kazuya Takamochi, Kenji Suzuki, Kazuhisa Takahashi.
  • 学会等名: 日本呼吸器学会
• [学会発表] 小細胞肺癌における診断・治療標的としてのSKP2の有効性についての研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 松本直久、田島健、高橋史行、光石陽一郎、宮下洋佑、和泉健太、宿谷威仁、嶋田奈緒子、林大久生、高橋和久
  • 学会等名: 日本呼吸器学会
• [学会発表] 非小細胞肺癌における抗ミュラー管ホルモン2型受容体 (AMHR2)の発現と細胞増殖における役割の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 濃沼淑芳, 光石陽一郎, 高橋史行, Wira Winardi, 金森幸一郎, 林大久生, 高持一矢, 鈴木健司, 髙橋和久
  • 学会等名: 日本呼吸器学会
• [学会発表] FGFR遺伝子のがん化能および薬剤感受性に対する網羅的機能解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中村育子、高阪真路、池上政周、上野敏秀、高橋史行、高橋和久、間野博行
  • 学会等名: 日本呼吸器学会
• [学会発表] 進行・再発性非小細胞肺癌における初回癌免疫治療の臨床的予後予測モデルの構築 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宮脇太一、内藤立暁、高橋史行、高橋利明、髙橋和久
  • 学会等名: 日本呼吸器学会
• [学会発表] Comprehensive functional evaluation of variants of fibroblast growth factor receptor genes (2022)
  • 著者名/発表者名: 中村育子、高阪真路、上野敏秀、高橋史行、高橋和久、間野博行
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] 胸水中浮遊腫瘍細胞の網羅的遺伝子解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中村育子、高阪真路、宿谷威仁、光石陽一郎、高橋史行、高橋和久、間野博行．
  • 学会等名: 第62回日本肺癌学会学術講演会
• [学会発表] Activation of IGF1R receptor confers acquired resistance to osimertinib in EGFR-mutant NSCLC with T790M mutation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Hayakawa, Fumiyuki Takahashi, Ken Tajima, Yoichiro Mitsuishi, Ikuko Takeda Nakamura, Wira Winardi, Yukina Shirai, Yosuke Miyashita, Tomoko Yamada, Keita Miura, Masahiro Torasawa, Hironari Matsuda, Tetsuhiko Asao, Takehito Shukuya, Kazuhisa Takahashi.
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術講演会
• [学会発表] Highly sensitive fusion detection using plasma cell-free RNA in non-small-cell lung cancers. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiko Hasegawa, Shinji Kohsaka, Kana Kurokawa, Yuki Shinno, Ikuko Nakamura, Toshihide Ueno, Yoshiyuki Suehara, Muneaki Ishijima, Yasushi Goto, Takuo Hayashi, Tsuyoshi Saito, Takehito Shukuya, Fumiyuki Takahashi, Kazuhisa Takahashi, Hiroyuki Mano.
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術講演会