| 研究課題/領域番号 |
21K08189
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53030:呼吸器内科学関連
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| 研究機関 | 東京医科大学 |
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研究代表者 |
青柴 和徹 東京医科大学, 医学部, 教授 (60231776)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 肺癌 / 低酸素 / アシドーシス / 上皮間葉転換 / マイトファジー / アジスロマイシン / フェノフィブラート / E-カドヘリン / 乳酸 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
癌細胞は低酸素、低栄養、アシドーシスなどの環境ストレスに適応して生存しているが、アシドーシスに対する適応機序については不明な点が多い。本研究課題ではアシドーシスが肺癌細胞の浸潤と転移に与える影響とその制御法を検討するために、低酸素曝露による上皮間葉転換 (Epithelial mesenchymal transition: EMT)を介した肺癌細胞の浸潤と転移におけるアシドーシスの役割を明らかにする。予備実験においては肺癌細胞の低酸素曝露によるEMTがアシドーシスの中和によりほぼ完全に抑制されたことから、アシドーシス制御による低酸素曝露EMTの抑制法の開発を目指す。
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| 研究成果の概要 |
肺癌細胞の上皮間葉転換 (EMT)に対する低酸素性アシドーシスの影響を検討した。低酸素曝露によりE-カドヘリン蛋白の減少によるEMTが生じたが、培養液のアシドーシスの中和により抑制された。その機序として低酸素性アシドーシスでは、E-カドヘリンmRNAの減少とE-カドヘリン蛋白のユビキチン化による分解促進が認められた。さらに低酸素下ではアジスロマイシンがマイトファジーを抑制して肺癌細胞にアポトーシスを誘導した。またフェノフィブラートがnuclear factorerythroid 2-related factor 2の活性化を介してシスプラチンに対する抵抗性を亢進させることも明らかになった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
腫瘍内部の低酸素は肺癌細胞の浸潤、転移や進行を促進する要因であるが、その対処法として低酸素に伴うアシドーシス是正による上皮間葉転換の抑制や抗菌薬であるアジスロマイシンによるマイトファジー抑制によるアポトーシスの誘導が有効であると考えられた。また脂質異常症治療薬であるフェノフィブラートがシスプラチンに対する治療抵抗性を亢進させる可能性が考えられた。
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