| 研究課題/領域番号 |
21K08198
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53030:呼吸器内科学関連
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| 研究機関 | 筑波技術大学 |
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研究代表者 |
酒井 俊 筑波技術大学, 保健科学部, 教授 (30282362)
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| 研究分担者 |
丸山 秀和 筑波大学, 医学医療系, 講師 (30528493)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | 肺高血圧症 / メタボローム解析 / セリン代謝 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
メタボローム解析により得られた代謝産物の変動を切り口として、肺動脈性肺高血圧症（PAH）の病態をアミノ酸代謝の面から考察し、新規治療に対する探索的研究（①～③）を行う。①複数のPAHモデルで肺組織中セリンの蓄積があり、セリン合成酵素PHGDH遺伝子の発現増加が関与すること、②血管平滑筋特異的PHGDH破壊マウスでのPAH発症の軽減、③セリン合成抑制の併用は既存PAH治療薬単独より病態改善の上乗せ効果があることの証明。以上の研究により、PAH病態促進へのセリン合成亢進の関与が証明され、肺動脈特異的なセリン合成抑制が新規の治療標的になると期待される。
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| 研究実績の概要 |
肺動脈性肺高血圧症は、肺動脈血管内皮細胞および肺動脈血管平滑筋細胞の増殖による肺動脈壁肥厚・血管閉塞を本態とし、肺血管抵抗・肺動脈圧上昇による右心不全を呈する難治性疾患である。本研究では、代謝産物の変動を切り口として、肺動脈性肺高血圧症の病態をアミノ酸代謝の面から考察し、新規の治療標的に対する探索的研究を行うことである。本年度は、肺高血圧モデルの肺組織において、セリンの蓄積があり、セリン合成酵素PHGDH(ホスホグリセリ ン酸デヒドロゲナーゼ)遺伝子の発現増加が関与することを証明することであった。C57BL6マウスを酸素濃度10%の低酸素下において、3週間飼育した。血行動態測定後、対照群である室内気で同期間飼育したマウスに比べ、低酸素下飼育マウスの右室収縮期圧は有意に増加し、右室-左室重量比も有意に増加し、マウスは 肺高血圧を呈していることが明らかとなった。凍結保存した肺組織をメタボローム解析により代謝産物を測定したところ、総アミノ酸濃度の変化はないが、肺高血圧モデル肺ではセリン濃度が増加し、代謝下流のグリシン濃度の減少が認められ、セリン蓄積に傾いていることが明らかになった。そしてセリン合成酵素のうちPHGDH遺伝子発現が有意に増加していることを、リアルタイムPCRにより定量確認した。以上より、低酸素誘発性肺高血圧モデルの肺では、セリン蓄積が生じ、その際、セリン合成が亢進していることが示唆された。以上の結果は、肺高血圧症の肺では代謝変動があり、アミノ酸代謝が変化し、セリン合成が亢進している ことを意味する。セリン蓄積が肺高血圧症の病態形成にどの様に関与するのか解明していくことが望まれる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
病気療養により研究を中断していたため、予定通りの研究を進めることが出来なかった。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでは、複数の肺高血圧モデルでも同時解析を進めることを予定していたが、想定以上の時間がかかることが判明した。そのため、現在の低酸素誘発性肺高血圧マウスモデルを中心に解析を進める。肺検体においてセリン濃度を高値で あることを示し、肺高血圧症では代謝変動があることを確認する。そののち、セリン合成酵素PHGDH遺伝子の発現が増加している事を確認する。
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