研究課題
基盤研究(C)
悪性中皮腫は予後不良で、現在でも有効な治療法が見いだせていない。そこで、同疾患の特徴的な遺伝子変異（p53とNF2）に着目し、同遺伝子を標的とする遺伝子医薬開発に必要な基礎的研究を実施する。この遺伝子工学による薬剤は、上記の遺伝子変異によって引き起こされる細胞増殖や、腫瘍の悪性化に関与する細胞機能を、多方面で阻害することが可能である。同医薬は従来の抗がん剤とは作用機序が異なり、遺伝子変異を指標に治療効果のある症例の選択が可能で、同疾患の新たな標的分子薬となりうる。
悪性中皮腫は、INK4A/ARF領域の欠損とNF2遺伝子変異という特徴的な遺伝子異常を有している。この結果p53下流経路は失活し、NF2異常はFAK経路の異常、Hippo経路の消失を惹起している。そこでこの遺伝子異常を利用し、増殖性アデノウイルスによる治療法の開発研究を実施した。E1B55kDaを欠損させたAd-E1Bと、p53分子のユビキチン化を担うMDM2分子の阻害剤を併用すると、リン酸化p53の上昇、NFI分子の発現上昇、ATM-Chk2経路を介してAd-E1B増殖が亢進し、相乗的な抗腫瘍効果が生じた。またFAKおよびMDM2阻害剤の併用も、AKT経路を介して相乗的作用を示した。
石綿暴露後に発生する悪性中皮腫は、発生部位からして難治性であり、また呼吸機能が減弱した高齢者に多いため、従来とは異なる手法で非侵襲的な治療法が求められる。本研究で使用した遺伝子医薬は胸腔内に投与可能であり、びまん性に進展する当該疾患に有効であり、MDM2・FAK阻害剤は臨床試験で一定の効果が示されている。これらの薬剤は、p53経路が機能的に失活している当該疾患に対して分子標的薬として有用であり、また併用によって相乗的な抗腫瘍効果がみられ、動物モデルでもその有効性が示された。この過程でNFI分子の作用が明らかになり、p53分子との相補的な関係が初めて明らかになった。
すべて 2023 2022 2021
すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 2件) 図書 (1件)
Anticancer Research
巻: 41 号: 8 ページ: 3731-3740
10.21873/anticanres.15164
Cell Death Dis
巻: 12 号: 7 ページ: 663-663
10.1038/s41419-021-03934-y
