Ｔ細胞機能の異常が誘発する肺の恒常性破綻の分子機構とその制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21K08205
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 桑原 誠 愛媛大学, 医学系研究科, 講師 (00568214)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: T細胞自然免疫応答 / Bach2 / IL-7R / IL-33R / アレルギー性気道炎症 / 肺胞蛋白症 / IL-33R+ Th2 / T細胞 / 気道炎症

研究開始時の研究の概要

転写因子Bach2の一塩基多型は様々な臓器特異的免疫疾患と関連することが報告されている。申請者はT細胞特異的Bach2欠損マウスの肺で、IL-33受容体陽性(IL-33R+)Th2細胞が増加し、アレルギー性気道炎症が自然発症すること、T細胞特異的Bach2トランスジェニックマウスの肺で、Tregが増加して肺胞蛋白症が自然発症することを見出した。そこで本研究では、T細胞のBach2の発現異常がT細胞の機能不全と、それに伴う呼吸器疾患を引き起こすことを明らかにする。最終的には、T細胞のBach2の適切な発現調節が肺の恒常性に重要であり、その破綻が呼吸器疾患誘発するという新規概念の提唱を目指す。

研究成果の概要

肺CD4 T細胞のBach2発現の著しい低下や欠失は、Th2細胞のIL-7-mTORシグナルを活性化して、IL-33R+ Th2細胞の分化を誘導することがわかった。IL-33R+ Th2 細胞は肺環境のIL-7/IL-33依存的にTh2 自然免疫応答を遷延させ、慢性アレルギー性気道炎症を誘発させることが明らかになった。また、肺のTreg細胞やCD8 T細胞でBach2の発現が低下しないと、肺胞蛋白症様の病態を形成することがわかった。以上の結果から、 T細胞のBach2発現レベルが適切に維持されることで、肺の恒常性が維持されていることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

T 細胞における Bach2 の発現不全が 不適切な免疫応答を誘導し、それにより肺の恒常性が破綻することで様々な呼吸器疾患が発症するという新規概念の提唱を目指す本申請研究は、学術的な独自性が極めて高い。また、本研究の進展によって得られた成果により、呼吸器疾患発症の新規メカニズムを提唱できるだけでなく、Bach2 下流分子を標的とした新規治療法の開発研究に発展する可能性が高い。つまり本申請研究は、「T 細胞による肺恒常性維持という新規概念の提唱」、「呼吸器疾患の発症機構の統合的理解」、「呼吸器疾患の新規治療戦略の提唱」という３つの側面を持つ創造性の高い研究である。

研究成果

• [雑誌論文] The early neutrophil-committed progenitors aberrantly differentiate into immunoregulatory monocytes during emergency myelopoiesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Ikeda N, Kubota H, Suzuki R, Morita M, Yoshimura A, Osada Y, Kishida K, Kitamura D, Iwata A, Yotsumoto S, Kurotaki D, Nishimura K, Nishiyama A, Tamura T, Kamatani T, Tsunoda T, Murakawa M, Asahina Y, Hayashi Y, Harada H, Harada Y, Yokota A, Hirai H, Seki T, Kuwahara M, Yamashita M, Shichino S, Tanaka M, Asano K.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 号: 3 ページ: 112165-112165
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112165
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Inhibition of Glycolysis in T Cells by a Jak Inhibitor Ameliorates the Pathogenesis of Allergic Contact Dermatitis in Mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Michiko Okamoto, Miyuki Omori-Miyake, Makoto Kuwahara, Masataka Okabe, Mariko Eguchi, Masakatsu Yamashita
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: － 号: 10 ページ: 1973-1982.e5
  • DOI: 10.1016/j.jid.2023.03.1667
  • 査読あり
• [雑誌論文] The histone demethylase Utx controls <scp>CD8</scp> ⁺ T‐cell‐dependent antitumor immunity via epigenetic regulation of the effector function (2023)
  • 著者名/発表者名: Noda Haruna、Suzuki Junpei、Matsuoka Yuko、Matsumoto Akira、Kuwahara Makoto、Kamei Yoshiaki、Takada Yasutsugu、Yamashita Masakatsu
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: - 号: 7 ページ: 2787-2797
  • DOI: 10.1111/cas.15814
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glucocorticoid imprints a low glucose metabolism onto CD8 T cells and induces the persistent suppression of the immune response (2022)
  • 著者名/発表者名: Konishi Amane、Suzuki Junpei、Kuwahara Makoto、Matsumoto Akira、Nomura Shunsuke、Soga Tomoyoshi、Yorozuya Toshihiro、Yamashita Masakatsu
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 588 ページ: 34-40
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.12.050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Loss of H3K27 Histone Demethylase Utx in T Cells Aggravates Allergic Contact Dermatitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Inoue Takashi、Omori-Miyake Miyuki、Maruyama Saho、Okabe Masataka、Kuwahara Makoto、Honda Hiroaki、Miura Hiromasa、Yamashita Masakatsu
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 207 号: 9 ページ: 2223-2234
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2001160
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Bach2 controls IL-33-dependent innate Th2 cell response through regulation of Jmjd3 (Kdm6b), a histoneH3K27me2/3 demethylase (2023)
  • 著者名/発表者名: Makoto Kuwahara, Junpei Suzuki, Akira Matsumoto, Yukihiro Nakamura, Hiroaki Honda, Naohiko Hamaguchi, Osamu Yamaguchi, Masakatsu Yamashita
  • 学会等名: 第72回日本アレルギー学会学術大
• [学会発表] A thioamide-related small compound SH-2251, an inhibitor of transcriptional repressor Gfi1 expression, inhibits IL-7/IL-33-dependent innate Th2 response and Th2-type chronic lung inflammation (2022)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara Makoto, Suzuki Junpei, Maruyama Saho, Nakamura Yukihiro, Hamaguchi Naohiko, Yamaguchi Osamu, Yamashita Masakatsu
  • 学会等名: 第71回日本アレルギー学会学術大
• [学会発表] Transcriptional repressor Gfi1 induces IL-7/IL-33-dependent innate-like Th2 responses by activating cellular metabolism (2021)
  • 著者名/発表者名: 桑原 誠、山下 政克
  • 学会等名: 第70回日本アレルギー学会
• [備考] 愛媛大学大学院医学系研究科免疫学・感染防御学
  • URL: https://www.m.ehime-u.ac.jp/school/immunology/
• [備考] 愛媛大学免疫学感染防御学
  • URL: https://www.m.ehime-u.ac.jp/school/immunology/