研究課題
基盤研究(C)
申請者は最近、珪肺モデルマウスと肺ヒストプラズマ症モデルマウスの肺内で破骨細胞分化誘導因子（RANKL）が産生され、結果として破骨細胞様の多核巨細胞 (肺破骨細胞とする) が誘導されることを発見した。また、抗RANKL抗体で肺破骨細胞への分化を阻害すると、急性炎症が抑制された。本研究では、「RANKLが単球・Mφ系前駆細胞を肺胞Mφではなく、肺破骨細胞へ分化誘導することで、肺炎を重症化させている」という仮説のもと、RANKLの阻害により肺胞Mφへの分化を促し、病原体のクリアランス向上や抗炎症につなげるという新しい肺炎治療を提唱することを目指す。
肺炎の治療においては、適切な抗菌薬に加え、過剰な炎症を制御し急性呼吸急迫症候群 (ARDS) への移行を防ぐ補助療法が重要であるが、確立されたものはない。破骨細胞は骨吸収を担う多核巨細胞であり、破骨細胞分化誘導因子（RANKL）によって単球・マクロファージ系前駆細胞から分化する。申請者は最近、シリカ粒子の吸引による珪肺モデルマウスの肺内で活性化したリンパ球によってRANKLが産生され、結果として破骨細胞様の多核巨細胞 (肺破骨細胞とする) が誘導されることを発見した。また、抗RANKL抗体を珪肺モデルマウスに投与すると、肺破骨細胞への分化を阻害されるだけでなく、急性炎症が抑制されることもわかった。本研究では、「RANKLが単球・マクロファージ系前駆細胞を肺胞マクロファージではなく、肺破骨細胞へ分化誘導することで、呼吸器感染症を重症化させている」という仮説のもと、RANKLの阻害により肺胞マクロファージへの分化を促し、病原体のクリアランス向上や抗炎症につなげるという新しい呼吸器感染症の治療を提唱することを目指した。これまでに肺ヒストプラズマ症モデルマウスを作製し検討した。肺ヒストプラズマ症モデルマウスの肺内においても、破骨細胞分化誘導因子（RANKL）の発現が増加していることを明らかにした。さらにその結果として、破骨細胞様の多核巨細胞が肺胞腔内に出現することを破骨細胞関連遺伝子の発現や免疫組織学的検討を用いて確認した。
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すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (13件) (うち国際学会 3件、 招待講演 1件)
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