気道上皮細胞恒常性維持機構による気管支喘息抑制機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21K08211
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 国際医療福祉大学
• 研究代表者: 廣瀬 晃一 国際医療福祉大学, 医学部, 主任教授 (90400887)
• 研究分担者: 須藤 明 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (50447306) ; 横田 雅也 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (70721950)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 気管支喘息 / IL-18 / 気道上皮細胞 / アレルギー性気道炎症 / Th2細胞 / クロマチンリモデリング / IL-18BP

研究開始時の研究の概要

1．テトラサイクリン誘導性気道上皮細胞特異的IL-18欠損マウスを作成する。
2．上記マウスにHDM誘発性アレルギー性気道炎症を誘発性アレルギー性気道炎症の発症における気道上皮細胞由来IL-18の働きを検討する。
3．上記マウスにおけるTh2細胞分化、肺2型自然リンパ球の遺伝子発現プロファイルをRNAシークエンス法により解析する。
4．野生型マウスにHDM誘発性アレルギー性気道炎症を惹起し、単細胞RNAシークエンス法によりIL-18受容体発現細胞を明らかにする。

研究成果の概要

気管支喘息の病態の中心にはTh2細胞とTh2サイトカインが存在するが、近年ではこのTh2サイトカインの分化に気道上皮細胞が深く関与していることが示された。本研究では気道上皮細胞の恒常性維持機構を解明することを目的として、マウスを用いたアレルギー性気道炎症モデルを作成し、気道上皮細胞に発現する遺伝子群を網羅的に解析した。その結果、コントロール群（PBS投与群）に比較してチリダニ（HDM)投与群では気道上皮細胞においてIL-18受容体、およびIL-18RBが高発現していることが見出された。これらの事実は気道上皮細胞の恒常性維持にIL-18シグナルが深く関与していることを示唆している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

気管支喘息は人口の約6％が罹患する呼吸器疾患である。近年では吸入ステロイド薬に加えて抗体治療薬の登場により、喘息症状のコントロールは各段に向上したが依然として対症療法を継続しているに過ぎない。本研究はアレルギー性気道炎症における気道上皮細胞の役割に着目し、初めてIL-18シグナルがその恒常性維持機構に関与することを見出した。本研究は気管支喘息の発症メカニズムの解明のみならず、発症した喘息を治癒に導く可能性も秘めたものと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Disseminated Histoplasmosis Presenting with Panniculitis and Macrophage Activation Syndrome in a Patient Undergoing Immunosuppressive Therapy for Mixed Connective Tissue Disease (MCTD) (2025)
  • 著者名/発表者名: Kawashima H, Saku A, Konishi M, Hayashi Y, Watanabe A, Hirose K.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 64 号: 1 ページ: 141-146
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.3597-24
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2025-01-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Short-term and long-term outcomes of patients with anti-melanoma differentiation-associated gene 5 antibody-positive dermatomyositis (2024)
  • 著者名/発表者名: Ida Tomoaki、Furuta Shunsuke、Fujiwara Michio、Hiraguri Masaki、Hirose Koichi、Ikeda Kei、Iwamoto Taro、Kagami Shin-Ichiro、Kobayashi Yoshihisa、Kurasawa Kazuhiro、Nakagomi Daiki、Oya Yoshihiro、Sanayama Yoshie、Shimizu Toshimasa、Tamachi Tomohiro、Umibe Takeshi、Yasui Masahiro、Nakajima Hiroshi
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: -
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keae011
  • 査読あり
• [雑誌論文] TAp63, a methotrexate target in CD4+ T cells, suppresses Foxp3 expression and exacerbates autoimmune arthritis (2023)
  • 著者名/発表者名: Suga Kensuke、Suto Akira、Tanaka Shigeru、Sugawara Yutaka、Kageyama Takahiro、Ishikawa Junichi、Sanayama Yoshie、Ikeda Kei、Furuta Shunsuke、Kagami Shin-Ichiro、Iwata Arifumi、Hirose Koichi、Suzuki Kotaro、Ohara Osamu、Nakajima Hiroshi
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 8 号: 10
  • DOI: 10.1172/jci.insight.164778
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prevalence and risk factors of osteonecrosis of the femoral head in patients with ANCA-associated vasculitis: a multicentre cohort study (2023)
  • 著者名/発表者名: Mimura N, Iwamoto T, Furuta S, Ikeda K, Kobayashi Y, Nakamura T, Saku A, Kagami SI, Matsuki A, Takahashi K, Umibe T, Nakagomi D, Sanayama Y, Sugimoto T, Fukuta M, Hiraguri M, Kawashima H, Hirose K, Nakajima H. et al.
  • 雑誌名: RMD Open 巻: 9 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1136/rmdopen-2022-002787
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Airway epithelial STAT3 inhibits allergic inflammation via upregulation of stearoyl-CoA desaturase 1 (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishimura N, Yokota M, Kurihara S, Iwata A, Kageyama T, Ito T, Saku A, Maezawa Y, Hirose K, Nakajima H.
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 71 号: 4 ページ: 520-527
  • DOI: 10.1016/j.alit.2022.05.002
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] T-bet and STAT6 Coordinately Suppress the Development of IL-9-Mediated Atopic Dermatitis-Like Skin Inflammation in Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Makita S, Takatori H, Matsuki A, Kawashima, Iwata A, Tanaka S, Nakagomi D, Oya Y, Matsumura R, Tamachi T, Suto A, Suzuki K, Hirose K, Nakajima H
  • 雑誌名: J Invest Dermatol. 巻: Online ahead of print 号: 5 ページ: 1274-1285
  • DOI: 10.1016/j.jid.2020.08.029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sox12 enhances Fbw7-mediated ubiquitination and degradation of GATA3 in Th2 cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Suehiro Ken-Ichi、Suto Akira、Suga Kensuke、Furuya Hiroki、Iwata Arifumi、Iwamoto Taro、Tanaka Shigeru、Kageyama Takahiro、Suzuki Kotaro、Hirose Koichi、Lefebvre V?ronique、Nakajima Hiroshi
  • 雑誌名: Cellular & Molecular Immunology 巻: 0 号: 7 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1038/s41423-020-0384-0
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 生物製剤による気管支喘息の個別医療とunmet needs (2022)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬 晃一
  • 学会等名: 第3回免疫疾患横断セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] ANCA関連血管炎患者における大腿骨骨頭壊死症の有病率と発生リスク因子の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三村典裕、岩本太郎、古田俊介、池田啓、小林芳久、中村隆之、策愛子、加々美新一郎、松木彩子、高橋健太郎、海辺剛志、中込大樹、眞山快枝、杉本豊彦、福田匡志、平栗雅樹、川島広稔、廣瀬晃一、高取宏昌、末廣健一、高橋成和、玉地智宏、加藤愛美、瀧澤史佳、中村順一、中島裕史
  • 学会等名: 第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 大動脈炎症候群に合併した辺縁潰瘍性角膜炎の一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 川島広稔、廣瀬晃一
  • 学会等名: 第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] ANCA関連血管炎患者における大腿骨頭壊死の有病率と発症リスク因子の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三村典裕、岩本太郎、古田俊介、池田啓、小林芳久、中村孝之、策愛子、加々美新一郎、海辺剛志、中込大樹、眞山快枝、杉本豊彦、福田匡志、平栗雅樹、川島広稔、廣瀬晃一、高取宏昌、末広健一、高橋成和、玉地智弘、加藤愛美、瀧澤史佳、中村順一、中島裕史
  • 学会等名: 第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] A novel methotrexate target TAp63 suppresses Foxp3 expression and exacerbates autoimmune arthritis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Suga、Akira Suto, Shigeru Tanaka, Yutaka Sugawara, Takahiro Kageyama, Junichi Ishikawa, Yoshie Sanayama, Kei Ikeda, Shunsuke Furuta, Shin-ichiro Kagami, ArifumiIwata, Koichi Hirose, Kotaro Suzuki, Osamu Ohara, Hiroshi Nakajima
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会
• [備考] 国際医療福祉大学成田病院 アレルギー・膠原病内科
  • URL: https://naritahospital.iuhw.ac.jp/doctor/rheumatology-allergy.html