| 研究課題/領域番号 |
21K08220
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53040:腎臓内科学関連
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
山縣 邦弘 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90312850)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 透析導入コホート / Calciprotein particles / FGF23 / Nephron index / 腎硬化症 / 巣状糸球体硬化症 / 蛋白尿 / 慢性腎不全 / ミトコンドリア機能 / リン代謝 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
巣状糸球体硬化症病変は、糸球体の脱落に至るFinal common pathwayとされ、主要原疾患に共通して認められる変化である。本研究では糸球体基底膜をはさんだ血管内皮細胞障害とポドサイト障害の要因として、加齢や腎機能低下に伴うリン負荷により血中、尿中に増加の認められるcalciprotein particleを介した慢性炎症惹起ならびに変性ミトコンドリアDNAやミトコンドリアから放出された活性酸素がNLRP3インフラソームを活性化させ炎症惹起する2つの炎症機構の果たす役割を検討し、内因性の炎症という視点からFSGS病変形成機序の解明と腎硬化症の新たな治療法を確立することである。
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| 研究実績の概要 |
本年度は、新規透析導入となった末期慢性腎不全患者について患者登録患者636名中保存検体の確保できた307名について血中CPP濃度、FGF-23濃度、CRP, リン、カルシウム値等を測定し原疾患、合併症、予後との関係の詳細を検討し、さらに詳細な予後との関係を検討したところ、CPP値単独に比べ、CPP/pi値において、有意な関係を見いだした。すなわち、CPP/Piを四分位で4群に分けKaplan-Meier解析をしたところ、CPP/Piが高いほどMACEのリスクが高いことが示された（p = 0.03, log-rank検定）。Cox多変量解析で、年齢、性別、eGFR、補正カルシウム、FGF23、LDLコレステロールで調整したモデルにおいて、CPP/PiはMACEと有意に関連していた（ハザード比1.032、p = 0.04）。透析導入時の保存血清での検討では、MACEとCPPとの関連は明瞭ではなかったが、血清リン値との比を用いることで、有意な関連を見いだした。さらに、1次性CPPから2次性CPPへの転換に要する時間指標であるT50の測定を追加し、異常CPPの形成スピードを検討し、透析導入後のCVD発症との関連を検討する。この結果をあわせて全体をとりまとめ、本年度中の論文作成を行い、投稿する予定である。
動物実験についてはANSマウスを用いての検討を予定していたが、本動物モデルではリン負荷食による長期観察での生存期間が不足する可能性が高く、巣状硬化症様病変の出現する適切な腎不全モデルを用いての無機リン負荷を行う事によるCPPの形成、炎症発現の主因についての検討を行っていく。血中、尿中のCPPの形成の状況やポドサイトにおけるmtDNA変化、DAMPｓやmtDNAによるNLRP3インフラマソームの活性化、その後のCaspase1活性化機構からIL1β、IL18放出による炎症の成立などの検討を行う予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
茨城透析導入コホート血液、尿検体が揃った307例について血中CPP濃度(ゲル濾過法)、FGF-23濃度(ELISA)、血清、尿中リン濃度、クレアチニン濃度を測定し、臨床例におけるCPPの位置づけについては、論文作成が順調に行われており、研究期間内での投稿が可能な段階にある。
動物実験については、長期観察に耐えうる腎不全動物モデルの選定で時間を要しているものの、巣状糸球体様病変形成に至り、無機リン負荷食での検討が可能なマウス選定の最終段階にある。
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| 今後の研究の推進方策 |
臨床研究については、論文発表を確実なものとするため、1次性CPPから2次性CPPへの転換に要する時間T50をさらに測定して、予後との関連を検討する。
動物実験については、他の腎不全マルスモデルにて、リン負荷食の検討を行う。このための予備実験を行っている。
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