| 研究課題/領域番号 |
21K08229
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53040:腎臓内科学関連
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| 研究機関 | 滋賀医科大学 |
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研究代表者 |
山原 真子 滋賀医科大学, 医学部, 特任講師 (70731941)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | ポドサイト / リソソーム / オートファジー / 糖尿病性腎症 / 糖尿病性腎臓病 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
糖尿病性腎臓病は長らく我が国の透析導入原疾患の第一位の疾患であり、新規治療法の開発が求められている。「オートファジー」は細胞内の浄化機構であり、細胞の飢餓時や障害ストレス時に活性化を受け、細胞内恒常性維持をもたらす。我々はこれまでに、糖尿病性腎臓病の病態進展にポドサイトや尿細管細胞でのオートファジー活性の減弱が関わること、その再活性化が新規治療となる可能性を見出してきた。本研究では、糖尿病性腎臓病に対する新規治療薬の開発を目的に、化合物ライブラリーを用いた新規オートファジー活性化薬の探索を行う。
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| 研究実績の概要 |
mTORC1抑制介さずにTFEBを活性化する薬剤のスクリーニングを、化合物ライブリー（計73,992化合物）を用いて行い、化合物Xを同定した。化合物Xは、in vitroにおいてmTORC1抑制を介さずにTFEBおよびオートファジーを活性化させたが、in vivoにおいては十分なオートファジー活性化を認めず、腎保護効果を示さなかった。化合物Xの投与方法の再検討を行ったが、経口投与により十分な効果を得るのは難しいと判断した。現在、他の新たな候補化合物の検索を行っている。また、これまでにオートファジー活性が報告されているスペルミジンについて、db/dbマウスへ投与する検討を行った。まずは、スペルミジンの4週間経口投与により、オートファジーの活性化を認めるかを、オートファジー活性を評価するGFP-LC3マウスを用いて検討を行った。その結果、スペルミジン投与により、ポドサイトにおけるオートファジーの活性化を認めた。そこで、同量のスペルミジンをdb/dbマウスに投与することとした。投与開始後4週間においてはdb/dbマウスにおける尿蛋白の軽減効果を認めたが、投与を継続した12週による長期投与では、db/dbマウスにおいて肥満の増悪、尿蛋白の増悪などの影響を認めた。このため、現在これらの現象における機序解明を行っている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
化合物Xについては、動物モデルにおいてオートファジーを活性化させず、腎障害を改善させなかったが、現在、新たなオートファジー活性化薬であるスペルミジンについて、同様に糖尿病モデルマウスにおいてTFEBの活性化や腎障害の改善効果があるか検討を行っている。
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| 今後の研究の推進方策 |
引き続き、化合物ライブリーから候補となる化合物の同定を行うとともに、新たなオートファジー活性化薬を用いた糖尿病性腎臓病に対する効果についての検証を行う。
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