| 研究課題/領域番号 |
21K08240
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53040:腎臓内科学関連
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| 研究機関 | 日本医科大学 |
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研究代表者 |
遠藤 陽子 日本医科大学, 医学部, 非常勤講師 (70755082)
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| 研究分担者 |
清水 章 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (00256942)
遠田 悦子 日本医科大学, 医学部, 教授 (00589327)
中村 元信 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40459524)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | 糖尿病性腎臓病 / マクロファージ / FROUNT / Disulfiram / 間質線維化・尿細管萎縮 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
糖尿病による腎障害では線維化・尿細管萎縮(IFTA)が起こり、腎不全に至ります。IFTAが進行する原因の一つとして、血液中のマクロファージが腎臓へ浸潤し、腎臓線維化の促進に働くことが挙げられています。そこで、私たちはマクロファージの活性に関連するFROUNTと、FROUNTを抑制する処方薬のDSFに着目しました。DSFがマクロファージを抑制することで、糖尿病でのIFTAを抑制、腎不全への進行を止められると考えています。糖尿病モデル動物をDSF投与群と非投与群とに分け、その腎臓や血液・尿を検査し、マクロファージ抑制、IFTA抑制、腎機能保持が出来るのかを明らかとします。
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| 研究実績の概要 |
糖尿病患者さんの腎障害においては、糸球体障害からの糖尿病性腎症を発症することもあり、間質線維化・尿細管萎縮(IFTA)から腎機能低下へとつながる病態が注目されている。腎臓は障害を受けると、浸潤したマクロファージを介して、IFTAが進行する。マクロファージの遊走に関わるケモカインレセプターの促進因子FROUNTの阻害薬として見出された既存薬Disulfiram (DSF)を、腎障害を確認した糖尿病モデルラットに投与した。ラットから、尿、血液、臓器検体、活性を保った状態の尿細管を回収した。尿においてはアルブミン尿を押さえる効果を確認したが、尿細管障害マーカーについては、抑制効果は確認できなかった。腎組織検体では、組織学的に、間葉系のマーカーから尿細管間質障害（線維化）を抑制する効果を確認している。マクロファージの浸潤についても調節されていることを確認した。線維化抑制のメカニズムについて、炎症や線維化を惹起するサイトカインの測定を行っている。DSF投与による尿細管機能の変化について、イオンチャンネルの活性化の実験から検討し、こちらは尿細管機能の低下が無いことを確認した。マクロファージについて、尿細管上皮細胞との共培養により、上皮間葉転換を抑制することを確認した。
また、DSF長期投与による他臓器への影響について、血液や組織から検討したが、これまでの所、臓器毒性は確認されていない。
現在は、FROUNT欠損動物の糖尿病モデル作成と、ストレプトゾトシンの投与方法の条件検討を行っている
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
尿検体から、尿細管障害マーカーの変化が無く、新しいマーカーの検索を引き続き行っているが、該当するものが見つかっていない。
FROUNT欠損動物の糖尿病モデルの作成が順調ではない。
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| 今後の研究の推進方策 |
線維化抑制のメカニズムについて、サイトカインの測定を続ける。
尿の尿細管障害マーカーの検索は、網羅的な物質の解析（質量分析や蛋白分析など）を行う。
FROUNT欠損動物を動物種から検討したうえで、糖尿病モデルの作成方法も検討する。
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