歯周病レッドコンプレックスとIgA腎症発症進展機序解明と新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 21K08242
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 長澤 康行 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (10379167)
• 研究分担者: 仲野 道代 (松本道代) 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (30359848) ; 野村 良太 広島大学, 医系科学研究科(歯), 教授 (90437385)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: IgA腎症 / 歯周病菌 / 齲蝕菌 / Porphyromonas gingivalis / レッドコンプレックス / P.Gingivalis

研究開始時の研究の概要

(a)扁桃における歯周病菌のレッドコンプレックスおよびオレンジコンプレックス網羅的な検討
(b)扁桃の歯周病菌の存在と口腔内の存在の一致率の検討
(c)扁桃で有意に検出された菌における繊毛などの病原性のより強いもの存在についての検討　P.Gingivalisについては、繊毛のFimタイプが６種類あり、その種類によって病原性が異なることが知られている。この繊毛のサブタイプについて検討を進める。この繊毛のタイプ決定については大阪大学歯学部の協力をえる
(d)扁桃に有意に検出された歯周病菌を投与することで歯周病菌感染によるIgA腎症発症モデルマウスの樹立

研究実績の概要

IgA腎症患者の摘出扁桃において病原性の高いRedComplexに属する歯周病菌が有意に高く検出されることを見出した。また、この病原性の高い歯周病菌のひとつである、Porphyromonas gingivalisをマウスに継続して経鼻投与することで腎糸球体にIgAの沈着とメサンギウム基質の増生というIgA腎症特有の病変を惹起することが出来ることを見出だした。この一連の研究を、International Journal of Molecular Scienceに原著として報告した（Nagasawa Y, Nomura R, Misaki T, Ito S, Naka S, Wato K, Okunaka M, Watabe M, Fushimi K, Tsuzuki K, Matsumoto-Nakano M, Nakano K.　Relationship between IgA Nephropathy and Porphyromonas gingivalis; Red Complex of Periodontopathic Bacterial Species. Int J Mol Sci. 2021 Dec 1;22(23):13022. doi: 10.3390/ijms222313022.）また、この病原性の高い歯周病菌やコラーゲン結合能が上昇するcnm蛋白を持つ齲蝕菌のような口腔内細菌が、IgA腎症を惹起するメカニズムに関して現在想定しうる仮説とそれを支持するエビデンスを総説としてまとめ、International Journal of Molecular Scienceに報告した。
このPorphyromonas gingivalisの病原性が特異的かどうかを検討するために、口腔内に比較的よく検出される、S.Salvadisを選び、同様に鼻腔投与を行った。現在、IgAの腎糸球体への沈着に差が存在するか、検討中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

実験は計画通り行っているが、腎糸球体のIgA染色のブラッシュアップにやや時間がかかっている。

今後の研究の推進方策

Porphyromonas gingivalisの病原性が特異的かどうかを検討するために、口腔内に比較的よく検出される、S.Salvadisを選び、同様に鼻腔投与を行った。現在、IgAの腎糸球体への沈着に差が存在するか、検討を行っており、差があるかどうかを報告する。
また、歯周病菌にはRedComplexに次いで病原性の高いOrangeComplexがあり、これについても検討を進めていく。
さらに、この細菌に対する免疫応答にmicroRNAの関与が想定されており、Porphyromonas gingivalis投与マウスにおける上咽頭組織での発現変化の検討を予定している

研究成果

• [雑誌論文] Utility of ultrasonography for predicting indications for tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Iijima H, Tada T, Hashimoto M, Nishimura T, Kiriki M, Higashiura A, Iwasaki A, Honda M, Nagasawa Y, Yamakado K
  • 雑誌名: J Med Ultrason 巻: 50(1) 号: 1 ページ: 81-87
  • DOI: 10.1007/s10396-022-01261-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Simultaneous Presence of Campylobacter rectus and Cnm-Positive Streptococcus mutans in the Oral Cavity Is Associated with Renal Dysfunction in IgA Nephropathy Patients: 5-Year Follow-Up Analysis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Misaki T, Naka S, Nagasawa Y, Matsuoka D, Ito S, Nomura R, Matsumoto-Nakano M, Nakano K
  • 雑誌名: Nephron 巻: 13 号: 3-4 ページ: 134-143
  • DOI: 10.1159/000525511
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] cnm-positive Streptococcus mutans is associated with galactose-deficient IgA in patients with IgA nephropathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Misaki T, Naka S, Suzuki H, Lee M, Aoki R, Nagasawa Y, Matsuoka D, Ito S, Nomura R, Matsumoto-Nakano M, Suzuki Y, Nakano K.
  • 雑誌名: Plos One 巻: - 号: 3 ページ: e0282367-e0282367
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0282367
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Appropriate exercise might have some benefits for both mothers and their babies via epigenesis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa Y, Yamazaki H, Shojima K, Shinmura K.
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: - 号: 3 ページ: 762-764
  • DOI: 10.1038/s41440-022-01166-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distribution of periodontopathic bacterial species between saliva and tonsils. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nomura R, Nagasawa Y, Misaki T, Ito S, Naka S, Okunaka M, Watanabe M, Tsuzuki K, Matsumoto-Nakano M, Nakano K.
  • 雑誌名: Odontology 巻: - 号: 3 ページ: 719-727
  • DOI: 10.1007/s10266-022-00776-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cnm of Streptococcus mutans is important for cell surface structure and membrane permeability (2022)
  • 著者名/発表者名: Naka S, Matsuoka D, Goto K, Misaki T, Nagasawa Y, Ito S, Nomura R, Nakano K, Matsumoto-Nakano M
  • 雑誌名: Front Cell Infect Microbiol. 巻: - ページ: 994014-994014
  • DOI: 10.3389/fcimb.2022.994014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IgA Nephropathy and Oral Bacterial Species Related to Dental Caries and Periodontitis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa Y, Misaki T, Ito S, Naka S, Wato K, Nomura R, Matsumoto-Nakano M, Nakano K.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: Jan 10;23(2) 号: 2 ページ: 725-725
  • DOI: 10.3390/ijms23020725
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between IgA Nephropathy and Porphyromonas gingivalis; Red Complex of Periodontopathic Bacterial Species. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa Y, Nomura R, Misaki T, Ito S, Naka S, Wato K, Okunaka M, Watabe M, Fushimi K, Tsuzuki K, Matsumoto-Nakano M, Nakano K.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: Dec 1;22(23) 号: 23 ページ: 13022-13022
  • DOI: 10.3390/ijms222313022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic deficiency of adipose triglyceride lipase is associated with a novel type of podocytopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa Y, Okumura T, Hara Y, Kondo T, Hasegawa M, Ikeda Y, Murohara T, Hirano KI
  • 雑誌名: KI reports, 巻: 6 号: 10 ページ: 2722-2725
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2021.07.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Melatonin and gestational hypertension (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa Y, Nanami M, Takahiro Kuragano T, Ishihara M.
  • 雑誌名: Hyper Res 巻: 44 号: 11 ページ: 1540-1542
  • DOI: 10.1038/s41440-021-00722-1
  • 査読あり / オープンアクセス