細菌由来新規アポトーシス誘導ペプチドによる糖尿病性腎臓病の進展機序の解明

• 研究課題/領域番号: 21K08256
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 矢野 裕 三重大学, 医学系研究科, 准教授 (10263021)
• 研究分担者: Gabazza Esteban 三重大学, 医学系研究科, 教授 (00293770)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 糖尿病性腎臓病 / アポトーシス / 線維化 / 細菌由来ペプチド / 高血糖 / インスリン抵抗性 / 細菌 / ペプチド / 老化 / 糖尿病

研究開始時の研究の概要

糖尿病性腎臓病は透析導入の原因の第一位となっており、現在の降圧、血糖制御による治療では、進展抑制効果に限界があり、新しい機序に基く新規治療法が必要である。糖尿病性腎臓病は、高血糖により腎臓を構成する細胞の機能及び構造の障害が引き起こされるが、アポトーシスによる腎線維化の進展が重要な要因である。
我々は、細菌の１種であるStaphylococcus nepalensisから放出されアポトーシスを誘導し線維化を促進する新規ペプチドCorisinを発見した。今回、Corisinと糖尿病性腎臓病の病態との関係をアポトーシスと線維化に注目して解析を行い、糖尿病性腎臓病についての新規進展機序の検討を行う。

研究成果の概要

糖尿病性腎臓病における線維化の進展機序を解析し以下の結果が認められた。腎特異的TGFβ1過剰発現マウスに対するストレプトゾトシンによる血糖上昇により腎臓の線維化の進展、腎機能の低下の促進を明らかにした。また、その進展にインスリン抵抗性が関与する可能性をみいだした。更にアポトーシスと線維化を促進する細菌由来ペプチドCorisinが、この病態に関与する可能性を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

糖尿病性腎臓病による末期腎不全患者の生命予後は悪く、従来の治療では進展抑制に限界があり、進展機序を解析し新規治療法の開発が必要である。
本研究は、腎不全に進展する重要な機序である線維化に着目し、高血糖による腎の線維化にインスリン抵抗性と、細菌由来のペプチドが関与する可能性を見出した。その機序としてTGF-β1による作用が影響を及ぼしていることが推測された。本結果は、糖尿病性腎臓病の進展における重要な機序であり、更なる解析により治療の開発に貢献できる可能性がある

研究成果

• [国際共同研究] イリノイ大学(米国)
• [国際共同研究] University of Illinois(米国)
• [国際共同研究] University of Illinois(米国)
• [雑誌論文] Transforming Growth Factorβ1 Overexpression Is Associated with Insulin Resistance and Rapidly Progressive Kidney Fibrosis under Diabetic Conditions. (2022)
  • 著者名/発表者名: D'Alessandro VF, Takeshita A, Yasuma T, Toda M, D'Alessandro-Gabazza CN, Okano Y, Tharavecharak S, Inoue C, Nishihama K, Fujimoto H, Kobayashi T, Yano Y, Gabazza EC.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 23 号: 22 ページ: 146251-19
  • DOI: 10.3390/ijms232214265
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of lung microbiota-derived proapoptotic peptides ameliorates acute exacerbation of pulmonary fibrosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: D'Alessandro-Gabazza CN, Yasuma T, Kobayashi T, Toda M, Abdel-Hamid AM, Fujimoto H, Hataji O, Nakahara H, Takeshita A, Nishihama K, Okano T, Saiki H, Okano Y, Tomaru A, D'Alessandro VF, Shiraishi M, Mizoguchi A, Ono R, Ohtsuka J, Fukumura M, Nosaka T, et al. & Gabazza EC
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 13 号: 1 ページ: 1558-1558
  • DOI: 10.1038/s41467-022-29064-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Protective Role of Recombinant Human Thrombomodulin in Diabetes Mellitus. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okano Y, Takeshita A, Yasuma T, Toda M, Nishihama K, Fridman D'Alessandro V, Inoue C, D'Alessandro-Gabazza CN, Kobayashi T, Yano Y, Gabazza EC.
  • 雑誌名: Cells 巻: 10 号: 9 ページ: 1-13
  • DOI: 10.3390/cells10092237
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 細菌由来ペプチドcorisinがポドサイト,尿細管上皮および血管内皮細胞の細胞死を誘導する (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡野優子, 井上知紗, バレリア・フリードマン , 竹下敦郎, 西濱康太, 安間太郎, ガバザ・コリナ , 戸田雅昭, ガバザ・エステバン , 矢野裕
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] TGFβ1過剰発現マウスは糖尿病誘発により腎線維化が急速に進行する (2023)
  • 著者名/発表者名: 井上知紗,安間太郎,竹下敦郎,岡野優子,西濵康太,ガバザコリナ,戸田雅昭,上村明,鈴木俊成,矢野裕,ガバザエステバン
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] TGFβ1過剰発現糖尿病マウスにおけるインスリン抵抗性の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 安間太郎, 井上知紗, 岡野優子, ガバザ・コリナ , 竹下敦郎, 西濱康太, フリドマン・バレリア , 上村 明, 鈴木俊成, 戸田雅昭, 矢野裕, ガバザ・エステバン
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] ストレプトゾトシン誘発糖尿病マウスにおける天然資源リモナイトの腸内細菌叢及び膵β細胞に対する影響の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 竹下敦郎, 井上知紗, 岡野優子, 西濱康太, 上村明, 安間太郎, 鈴木俊成, Fridman Valeria, 戸田雅昭, D'Allesandro-Gabazza Corina, 向山博幸, 高木則夫, 清水勝己, Gabazza Esteban, 矢野 裕
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 天然資源リモナイトが高脂肪食誘発肥満マウスの腸内細叢と耐糖能に及ぼす影響の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 西濵康太,安間太郎,竹下敦郎,岡野優子,井上知紗,フリドマンバレリア,戸田雅昭,ガバザコリナ,向山博幸,高木則夫,矢野裕
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Protective effect of Recombinant Human Thrombomodulin on Streptozotocih-induced diabetes (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuko Okano,Chisa Inoue,Valeria Fridman,Asturo Takeshita,Kota Nishihama,Taro Yasuma,Corina N D'Alessandro Gabazza,Masaaki Toda,Yutaka Yano,Esteban C Gabazza
  • 学会等名: IDF-WPR Congress 2023/15th Scientific Meeting of AASD
  • 国際学会
• [学会発表] プロテインSが高脂肪食誘発性脂肪肝に及ぼす影響の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 井上知紗,安間太郎,岡野優子,ガバザコリナ.竹下敦郎,西濵康太,フリードマンバレリア,上村明,鈴木俊成,戸田雅昭,矢野裕,ガバザエステバン
  • 学会等名: 第38回日本糖尿病合併症学会
• [学会発表] 遺伝子改変慢性腎不全マウスを用いた細菌由来ペプチドcorisinの腎に対する影響の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 安間太郎,井上知紗,岡野優子,竹下敦郎,西濵康太,上村明,鈴木俊成,ガバザ コリナ,戸田雅昭,ガバザ エステバン,矢野裕
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 糖尿病性腎症にマトリックスメタロプロテイナーゼ2が与える影響についての検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 濵康太,竹下敦郎,安間太郎,岡野優子,井上知紗,フリドマン バレリア,ガバザ コリナ,戸田雅昭,ガバザ エステバン,矢野裕
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Min6細胞のストレプトゾトシン誘発アポトーシスに対するトロンボモジュリンの効果の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡野優子,井上知紗,バレリア フリドマン,竹下敦郎,西濵康太,上村明,安間太郎,鈴木俊成,ガバザ コリナ,戸田雅昭,矢野裕、ガバザ エステバン
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] ヒト組換えトロンボモジュリンの抗糖尿病作用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 竹下敦郎,岡野優子,井上知紗,西濵康太,安間太郎,Valeria Fridman,戸田雅昭,Corina N.D'Alessandro-Gabazza,Esteban Gabazza,矢野裕
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Protective effect of Recombinant Human Thrombomodulin on Streptozotocin-induced diabetes. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuko Okano,Chisa Inoue,Valeria Fridman,Atsuro Takeshita,Kota Nishihama,Taro Yasuma, Masaaki Toda, Corina Gabazza, Yutaka Yano, Esteban Gabazza
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 細菌由来ペプチドcorisinがポドサイトのアポトーシスを誘導する (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡野優子,井上知紗,竹下敦郎,西濵康太,安間太郎,バレリア フリードマン,ガバザ コリーナ,戸田雅昭,上村明,鈴木俊成,矢野裕、ガバザ エステバン
  • 学会等名: 第37回糖尿病合併症学会
• [学会発表] 腎線維症に対するトロンボモジュリンの抗炎症作用の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 内田明宏、竹下敦郎、岡野優子、西濱康太、安間太郎、ガバザコリーナ、戸田雅昭、矢野 裕、ガバザエステバン
  • 学会等名: 第６４回日本糖尿病学会総会
• [学会発表] トロンボモジュリンによる腎細胞保護効果の検証 (2021)
  • 著者名/発表者名: 竹下敦郎、内田明宏、岡野優子、西濱康太、安間太郎、ガバザコリーナ、戸田雅昭、矢野 裕、ガバザエステバン
  • 学会等名: 第６４回日本糖尿病学会総会
• [学会発表] トロンボモジュリンのストレプトゾトシン誘発糖尿病に対する効果の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡野優子、内田明宏、竹下敦郎、西濱康太、安間太郎、ガバザコリーナ、戸田雅昭、矢野 裕、ガバザエステバン
  • 学会等名: 第６４回日本糖尿病学会総会
• [学会発表] ヒト組換えトロンボモジュリンの腎ポドサイトに対する保護作用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 竹下敦郎,安間太郎,井上知紗,内田明宏,岡野優子,西濵康太,フリードマンバレリア,戸田雅昭,ガバザコリナ.ガバザエステバン,矢野裕
  • 学会等名: 第36回日本糖尿病合併症学会
• [備考] 三重大学大学院医学系研究科臨床医学系講座代謝内分泌内科学
  • URL: https://www.med.mie-u.ac.jp/organization/course/diabetes/