嚢胞性腎疾患群の細胞増殖における希少糖ヌクレオチドの意義解明

• 研究課題/領域番号: 21K08266
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 中嶋 和紀 岐阜大学, 糖鎖生命コア研究所, 准教授 (10442998)
• 研究分担者: 長尾 静子 藤田医科大学, 病態モデル先端医学研究センター, 教授 (20183527) ; 高橋 和男 藤田医科大学, 医学部, 教授 (90631391)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 嚢胞性腎疾患群 / 糖ヌクレオチド / グライコプロテオミクス / グルコース代謝 / 細胞増殖 / 糖鎖バイオマーカー / 糖鎖修飾 / グライコミクス / LCMS / 嚢胞性腎疾患

研究開始時の研究の概要

本研究では、マンノースなどを含む単糖機能性食品に着目して、嚢胞性腎疾患群という遺伝性腎疾患に対する予防療法もしくは、既存薬剤のトルバプタンとの併用療法を提案することが目的である。特に、マンノースから代謝・生合成されるUDP-マンノースやGDP-2-デオキシマンノースという希少糖ヌクレオチドに着目して、糖鎖修飾を介する病態形成機序を明らかにすることで、糖鎖変化による病態抑制効果を解明する。

研究成果の概要

本研究では、単糖機能性食品に着目して、希少糖ヌクレオチドを介する嚢胞性腎疾患群の予防療法開発とバイオマーカー探索を行った。親水性相互作用クロマトグラフィーを用いるメタルフリーな希少糖ヌクレオチド解析システムを構築し、2-デオキシグルコースを添加したメラノーマ細胞から、GDP-デオキシマンノースを検出した。またGDP-マンノースに非依存的な糖鎖変化を探索した結果、UDP-マンノースはα1-2結合したマンノシル化に関与する可能性が期待された。さらに嚢胞腎モデルラットを用いて尿糖タンパク質の解析を行い、CA9-19を有する糖タンパク質がPKDの診断マーカーになりえることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は癌の個別化治療において着目されているマンノース療法を嚢胞腎に適用することを目指している。その一環で、希少糖ヌクレオチドの分析法開発と生化学的な意義解明、および糖鎖バイオマーカー開発を行ってきた。その効果は、糖鎖に基づいたPKDに対する予防療法や、治療の予後予測マーカーの確立につながる。本研究では、PKDにおけるUDP-マンノースやGDP-デオキシマンノースの意義を明らかにできなかったが、一方で発見された尿中の糖鎖変化は、キャリアータンパク質を同定することにより、癌と嚢胞腎を迅速に識別する早期診断マーカーにつながると考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] リール大学(フランス)
• [国際共同研究] リール大学(フランス)
• [国際共同研究] マッコリー大学(オーストラリア)
• [雑誌論文] Tolerable glycometabolic stress boosts cancer cell resilience through altered N-glycosylation and Notch signaling activation (2024)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto Shungo、Kobayashi Takashi、Hanamatsu Hisatoshi、Yokota Ikuko、Teranishi Yukiko、Iwamoto Akiho、Kitagawa Miyu、Ashida Sawako、Sakurai Ayane、Matsuo Suguru、Myokan Yuma、Sugimoto Aiyu、Ushioda Ryo、Nagata Kazuhiro、Gotoh Noriko、Nakajima Kazuki、Nishikaze Takashi、Furukawa Jun-ichi、Itano Naoki
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 15 号: 1 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1038/s41419-024-06432-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Splicing regulation of GFPT1 muscle-specific isoform and its roles in glucose metabolisms and neuromuscular junction (2023)
  • 著者名/発表者名: Farshadyeganeh Paniz、Nazim Mohammad、Zhang Ruchen、Ohkawara Bisei、Nakajima Kazuki、Rahman Mohammad Alinoor、Nasrin Farhana、Ito Mikako、Takeda Jun-ichi、Ohe Kenji、Miyasaka Yuki、Ohno Tamio、Masuda Akio、Ohno Kinji
  • 雑誌名: iScience 巻: 26 号: 10 ページ: 107746-107746
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.107746
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cancer Malignancy Is Correlated with Upregulation of PCYT2-Mediated Glycerol Phosphate Modification of α-Dystroglycan (2022)
  • 著者名/発表者名: Umezawa F, Natsume M, Fukusada S, Nakajima K, Yamasaki F, Kawashima H, Kuo CW, Khoo KH, Shimura T, Yagi H, Kato K.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 23 号: 12 ページ: 6662-6662
  • DOI: 10.3390/ijms23126662
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Racial heterogeneity of IgA1 hinge-region O-glycoforms in patients with IgA nephropathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Ohyama Y, Yamaguchi H, Ogata S, Chiurlia S, Cox SN, Kouri NM, Stangou MJ, Nakajima K, Hayashi H, Inaguma D, Hasegawa M, Yuzawa Y, Tsuboi N, Renfrow MB, Novak J, Papagianni AA, Schena FP, Takahashi K.
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 号: 11 ページ: 105223-105223
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.105223
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Treatment of tubular damage in high-fat-diet-fed obese mice using sodium-glucose co-transporter inhibitors (2022)
  • 著者名/発表者名: Saitoh S, Takaki T, Nakajima K, Wo B, Terashima H, Shimo S, Nguyen HB, Thai TQ, Kumamoto K, Kunisawa K, Nagao S, Tojo A, Ohno N, Takahashi K.
  • 雑誌名: Plos One 巻: 18 号: 2 ページ: e0281770-e0281770
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0281770
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatocellular carcinoma induces body mass loss in parallel with osmolyte and water retention in rats (2022)
  • 著者名/発表者名: Kidoguchi Satoshi、Kitada Kento、Nakajima Kazuki、Nakano Daisuke、Ohsaki Hiroyuki、Kittikulsuth Wararat、Kobara Hideki、Masaki Tsutomu、Yokoo Takashi、Takahashi Kazuo、Titze Jens、Nishiyama Akira
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: 289 ページ: 120192-120192
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2021.120192
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Baseline uric acid levels and steady-state favipiravir concentrations are associated with occurrence of hyperuricemia among COVID-19 patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Koseki T, Nakajima K, Iwasaki H, Yamada S, Takahashi K, Doi Y, Mizuno T
  • 雑誌名: Int J Infect Dis 巻: 115 ページ: 218-223
  • DOI: 10.1016/j.ijid.2021.12.324
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-throughput N-glycan screening method for therapeutic antibodies using a microchip-based DNA analyzer: a promising methodology for monitoring monoclonal antibody N-glycosylation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita Mitsuhiro、Nakajima Kazuki、Yamamoto Sachio、Suzuki Shigeo
  • 雑誌名: Analytical and Bioanalytical Chemistry 巻: 413 号: 19 ページ: 4727-4738
  • DOI: 10.1007/s00216-021-03434-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Basigin deficiency prevents anaplerosis and ameliorates insulin resistance and hepatosteatosis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ryuge A, Kosugi T, Maeda K, Banno R, Gou Y, Zaitsu K,Ito T, Sato Y, Hirayama A, Tsubota S, Honda T, Nakajima K, Ozaki T, Kondoh K, Takahashi K, Kato N, Ishimoto T, Soga T, Nakagawa T, Koike T, Arima H, Yuzawa Y, Minokoshi Y, Maruyama S, Kadomatsu K.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 6 号: 20
  • DOI: 10.1172/jci.insight.142464
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Platform for rapid plasma N-glycoproteomics using magnetic beads and application for biomarker discovery (2023)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Nakajima
  • 学会等名: Protein Metrics, Japanese User Group Meeting
  • 招待講演
• [学会発表] ヒューマングライコームプロジェクト：ヒト疾患糖鎖関連カタログを作成する 迅速血漿グライコプロテオミクス基盤の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 半澤 健，村上 怜子，他那，早川 伸樹，鈴木 敦詞，門松 健治， 〇中嶋 和紀
  • 学会等名: 第48回 日本医用マススペクトル学会年会
• [学会発表] Magnetic beads-based method of plasma N-glycoproteomics toward automated analysis (2023)
  • 著者名/発表者名: 〇Kazuki Nakajima, Ken Hanzawa, Reiko Murakami
  • 学会等名: 2023 Society for Glycobiology Annual Meeting
• [学会発表] Screening and quantification of low abundance nucleotide sugars by HILIC-ESI-MS/MS to trace rare sugar-driven glycosylation (2023)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Nakajima
  • 学会等名: Glyco 26
  • 国際学会
• [学会発表] HILI-ion mobility-ESI-MS/MSシステムにおける希少糖ヌクレオチドの探索 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中嶋和紀
  • 学会等名: 第41回日本糖質学会年会
• [学会発表] 糖異性体の分離技術を駆使した希少糖ヌクレオチドの探索 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中嶋和紀
  • 学会等名: 第95回日本生化学会年会
• [学会発表] High-throughput analytical system for tracing nucleotide sugar-driven glycosylation (2022)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Nakajiima
  • 学会等名: JSPS Core-to-Core Program, UGLIP Seminar
  • 招待講演
• [学会発表] HILIC-ESI-MS/MSによる希少糖ヌクレオチドの探索 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中嶋和紀、木下充弘、星雅人、髙橋和男
  • 学会等名: 第40回 日本糖質学会年会
• [備考]
  • URL: https://medical.jiji.com/topics/2621
• [備考]
  • URL: https://www.fujita-hu.ac.jp/news/j93sdv000000gdz0.html
• [産業財産権] 糖ペプチド試料の製造方法 (2024)
  • 発明者名: 中嶋和紀、半澤健
  • 権利者名: 中嶋和紀、半澤健
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2024-002980
  • 出願年月日: 2024