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リアノジン受容体を標的とした小胞体Caリーク制御による新しい腎臓病治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 21K08279
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分53040:腎臓内科学関連
研究機関山口大学

研究代表者

内海 仁志  山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (80815655)

研究分担者 澁谷 正樹  山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (40865002)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2021年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
キーワード慢性腎臓病 / 糸球体足細胞 / 小胞体ストレス / リアノジン受容体 / RyR安定化薬
研究開始時の研究の概要

小胞体(ER)ストレスにより糸球体足細胞が傷害され、尿蛋白の増加・糸球体硬化・不可逆的な腎機能低下が生じ、慢性腎臓病(CKD)が進展し末期腎不全に至る。
足細胞ER上において、リアノジン受容体(RyR2)の安定化によりERからのカルシウム(Ca)漏出を抑制すると、ERストレスが軽減され足細胞の傷害が減少し、CKDの進展を抑制できると考えられる。
本研究では、足細胞ER上のRyR2を標的としたCKDの新規治療法を開発する。

研究実績の概要

小胞体(ER)は細胞内のタンパク質組み立て工場であり、細胞内カルシウムイオン(Ca)制御は重要な役割を果たす。細胞に過度のストレスがかかると、ER内で不良タンパク質が蓄積するERストレス状態となり細胞死を引き起こし、ERストレス病を発症する。慢性腎臓病(CKD)もERストレス病であり、ERのCa放出チャネルであるリアノジン受容体(RyR2)の機能異常が、ERストレスを誘導し、RyR2の安定化がCKDの進展を抑制すると仮説を立てた。RyR安定化薬のCKDに対する有効性をマウスモデルで検証し、腎細胞ER上のRyR2の機能異常を標的とした新規治療の開発に取り組んだ。
(1) リアノジン受容体(RyR2)構造安定化 {①薬理学的介入:RyR安定化薬の慢性投与 ②遺伝的介入:RyR2遺伝子改変(RyR2-V3599Kノックイン→カルモジュリン(CaM)がRyR2に高親和性に結合)} によるCKDの進展抑制を検証
①5/6Nx(腎臓摘出)モデル:野生型(WT)とRyR2-V3599Kノックインマウスに5/6Nxを行った。WTでは、糸球体濾過量(GFR)は低下し糸球体が硬化したが、RyR安定化薬(薬理学的なRyR安定化)を慢性投与したWTとRyR2-V3599Kノックインマウス(遺伝的なRyR2安定化)のNxでは、GFRの低下と糸球体の硬化が抑制されていた。
(2) 腎細胞のERストレス応答を検証:培養足細胞において、RyRとCaMの共局在を確認し、RyR2構造安定化(薬理学的/遺伝的介入)が、Tunicamycin誘導性の過剰なERストレス応答を抑制した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

培養足細胞において、RyRとCaMの共局在を確認した。
RyR2構造安定化(薬理学的/遺伝的介入)が、Tunicamycin誘導性の過剰なERストレス応答を抑制することも検証できた。
現在も足細胞におけるCa動態を評価中であり、数ヶ月の研究期間を要する。

今後の研究の推進方策

腎細胞における小胞体(ER)のCa放出チャネルであるリアノジン受容体(RyR2)の機能異常が、ERストレスを誘導する。また、RyR2の安定化がCKDの進展を抑制する可能性が示唆された。
今後は、足細胞だけでなく尿細管細胞のER膜上のRyR2機能異常を介するCa動態異常と過剰なERストレス応答を詳細に検証する必要がある。

報告書

(3件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (1件)

すべて 2022

すべて 産業財産権 (1件)

  • [産業財産権] 慢性腎臓病の進展抑制剤、及び、蛋白尿及び/又は糸球体硬化の進展抑制剤2022

    • 発明者名
      内海仁志ら6名
    • 権利者名
      国立大学法人山口大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2022-095890
    • 出願年月日
      2022
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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