研究課題
基盤研究(C)
現在のIgA腎症治療は、全身麻酔を要する扁摘や副作用の面で問題点が残るステロイド療法が中心である。ヒドロキシクロロキン(HCQ)の薬理作用は多彩であるが、TLR9/ TLR7を阻害することが知られており、IgA腎症患者の蛋白尿を改善させることが示唆されている。本研究にてHCQの効果を検証するとともに、TLR9/TLR7シグナルの活性化と相補的制御、さらには糖鎖異常IgAの産生抑制効果などを明確にすることで、IgA腎症の粘膜免疫応答を制御する治療法を確立できると考える。
IgA腎症ではTLR9/TLR7を活性化させると血中の糖鎖異常IgA、IgG-IgA免疫複合体(IC)の増加がみられ、下流シグナルであるMyD88とNF-κBの発現も亢進する。TLR7やTLR9の単独阻害よりもMyD88阻害による腎炎抑制効果が高いことから、新規治療法として、TLR9/TLR7のシグナル伝達経路を抑制するヒドロキシクロロキン(HCQ)の効果が期待された。HCQはIgA腎症モデルで腎症の進展を抑制し、ヒト扁桃細胞では、 HCQにより糖鎖異常IgA1、IgG-IgA ICの産生が低下し、HCQはIgA腎症における粘膜免疫応答を制御する治療法として臨床応用が期待される。
IgA腎症の病態において、扁桃を主とする粘膜免疫応答異常の関与が考えられている。本研究では、IgA腎症の病態におけるTLR9/TLR7シグナル伝達による糖鎖異常IgA1の産生亢進のメカニズムを解明し、TLR9/ TLR7を阻害する作用をもつHCQが新たな治療戦略の基礎知見として示された。現在のIgA腎症治療は、全身麻酔を要する扁桃摘出や副作用の面で問題点が残るステロイド療法が中心であるが、実際にIgA腎症患者におけるHCQの有効性や、扁摘の代替治療としての位置づけを検証することが今後求められ、IgA腎症治療における新たな治療戦略を提供し得る点が本研究の波及性となる。
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