| 研究課題/領域番号 |
21K08286
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53040:腎臓内科学関連
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
柳川 宏之 順天堂大学, 医学部, 非常勤助教 (60722759)
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| 研究分担者 |
鈴木 仁 順天堂大学, 医学部, 教授 (10468572)
鈴木 祐介 順天堂大学, 大学院医学研究科, 教授 (70372935)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | IgA腎症 / TLR9 / 自己抗体 / MHC class2 / 遺伝子多型 / ddYマウス / gddYマウス / MHC classⅡ |
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| 研究開始時の研究の概要 |
IgA 腎症は、世界で最も罹患数の多い原発性糸球体腎炎であるが、現在でも病態には未解明の点が多い。近年の全ゲノム関連解析において、主要組織適合遺伝子複合体 classⅡ領域の遺伝子多型が、本疾患の発症と強く関連することが明らかにされている。本研究では、IgA腎症自然発症モデルマウスとして確立されているddYマウスを用いて主要組織適合遺伝子複合体 classⅡの病態における役割を解明する。
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| 研究実績の概要 |
IgA腎症の発症メカニズムを解明するために、toll like receptorと自己抗体に着目した。先行研究で、ddYマウスにTLR9のアゴニストである非メチル化CpG DNAを経鼻的に投与することで、ガラクトースを欠損する糖鎖異常IgAの産生が誘導され、腎炎が増悪することが明らかになっている。現在提唱されているIgA腎症の病態仮説であるmuti-hit仮説において、この糖鎖異常IgAの増加が1st hitとされており、IgA腎症の発症に関与していることが知られている。さらに、IgA腎症モデルマウスであるgrouped ddY (gddY)マウスとIgA腎症患者の血清中に、腎メサンギウム細胞表面タンパクに対するIgA型自己抗体が存在することが明らかになり、マウスではこのIgA自己抗体が糸球体に沈着することが判明している。以上を踏まえて、糖鎖異常IgAとIgA型自己抗体のどちらがIgA腎症の病態の主座であるのかを検討するために、自己抗体が存在しない状況下で、糖鎖異常IgAを誘導することでIgA腎症が発症するかを検証することとした。まず、自己抗体が存在しないBalb/cマウスを用い、同マウスで糖鎖異常IgAを誘導できるかを検証した。Balb/cにCpG DNAを経鼻的に投与したところ、予想に反し糖鎖異常のIgAは誘導されず、糸球体へのIgAの沈着や尿タンパクの出現を認めなかった。ddYマウスの鼻咽腔関連リンパ組織内にのみ存在する異常B細胞がTLR9の刺激で糖鎖異常IgAを誘導すると考えられた。現時点で、自己抗体が存在せず糖鎖異常IgAのみが存在する状況を作れておらず、自己抗体と糖鎖異常IgAのいずれが病態の主座であるかは不明である。
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