好中球異常を伴う自己炎症性疾患の病態解明と治療法開発

• 研究課題/領域番号: 21K08295
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53050:皮膚科学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 尾崎 富美子 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (60795277)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: PAPA症候群 / 自己炎症性疾患 / PSTPIP1 / iPS細胞 / PAMI症候群 / 好中球 / 自己炎症性疾患 / / PSTPIP1 /

研究開始時の研究の概要

PAPA症候群やPAIDsにおける好中球異常と病態の進行について検討した研究は数少なく、本
質的な原因について検討した研究は数少なく、未だ未解明である。本研究では、自己
炎症性疾患において今まであまり注目されてこなかった好中球に焦点を当て、疾患特異的iPS細胞やマウスモデルを用いたPSTPIP1異常の適正な病態モデルを実現することにより、PAIDｓ患者で未だ原因不明な病態形成機構の新たな知見を得ることと,本疾患を通じてその病態形成機序を解明することにより、一般的な好中球異常を主体とする炎症性疾患への病態解明と治療に貢献することを目的とする。

研究成果の概要

PAMI（PSTPIP1-associated myeloid-related proteinemia inflammatory）症候群は、好中球浸潤を伴う進行性関節炎、細胞減少症、血清S100A8/A9および亜鉛の高値を特徴とする単発性の重症自己炎症性疾患である。好中球と単球/マクロファージがこの疾患の進行に主要な役割を果たしている。
iPS細胞を用いた疾患モデルは、PAMI症候群の分子および細胞病態を解明し、その重篤な炎症におけるS100A8/A9の重要な役割を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、PAMI症候群特異的疾患iPSC細胞モデルにより、好中球や単球・マクロファージにおける異常の分子基盤を同定した。さらに重要なことに、PAMI症候群で表現型の異常を呈する好中球や単球・マクロファージのS100A8/9の遺伝子破壊が、分子的・細胞的異常のほとんどを逆転させたことから、当該疾患においてS100A8/9が病因の中心にあることを明らかにした。
本研究の成果により、iPSC由来の好中球および単球／マクロファージが、貪食機能障害を伴う疾患の病態を精査し、治療法を開発するための重要なツールであることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical Characteristics of Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome and Long-Term Real-World Efficacy and Tolerability of Canakinumab in Japan: Results of a Nationwide Survey. (2024)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Izawa K, Masui S, Yamazaki A, Yamasaki Y, Shigemura T, Furuta J, Sato S, Tanaka H, Izumikawa M, Yamamura M, Hasegawa T, Kaneko H, Nakagishi Y, Nakano N, Kashiwado M, Mori M, Kawahata K, Hayama K, etc; Japan CAPS Working Group.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: - 号: 6 ページ: 949-962
  • DOI: 10.1002/art.42808
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stage III Chorioamnionitis Is Associated with Reduced Risk of Severe Retinopathy of Prematurity (2024)
  • 著者名/発表者名: Manabu Sugie、Nawa Nobutoshi、Noguchi Yusuke、Taki Atsuko、Kashimada Ayako、Honda Izumi、Koyama Akira、Okazaki Kaoru、Kondo Masatoshi、Miyahara Hiroyuki、Ito Kazuyuki、Yamauchi Takeru、Kondo Tsutomu、Honda-Ozaki Fumiko、Kusuda Satoshi、Morioka Chikako、Fujiwara Takeo、Morio Tomohiro、Kashimada Kenichi
  • 雑誌名: The Journal of Pediatrics 巻: Advance online publication ページ: 114085-114085
  • DOI: 10.1016/j.jpeds.2024.114085
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single transcription factor leads pluripotent stem cells to functional microglia (2022)
  • 著者名/発表者名: Sonn Iki, Ozaki Fumiko, Yoshimatsu Sho, Morimoto Satoru, Watanabe Hirotaka, Okano Hideyuki
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: (in press) 号: 1 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1186/s41232-022-00201-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pluripotent stem cell-based screening identifies CUDC-907 as an effective compound for restoring the in vitro phenotype of Nakajo-Nishimura syndrome. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kase N, Terashima M, Ohta A, Niwa A, Honda-Ozaki F, Kawasaki Y, Nakahata T, Kanazawa N, Saito MK.
  • 雑誌名: Stem Cells Transl Med 巻: 10 号: 3 ページ: 455-464
  • DOI: 10.1002/sctm.20-0198
  • 査読あり
• [学会発表] フローサイトメトリーによるライソゾーム酸性リパーゼ欠損症の簡易診断法の開発 (2024)
  • 著者名/発表者名: 佐野歩里、尾崎富美子、山田勇気、森潤、森尾友宏、金兼弘和
  • 学会等名: 日本小児科学会
• [学会発表] 疾患特異的iPS細胞を用いたPAMI症候群の病態モデルを用いたカルプロテクチン抑制療法の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 尾崎 富美子、清水 正樹、森尾 友宏
  • 学会等名: 第6回日本免疫不全・自己炎症学会学術集会
• [学会発表] Pathophysiological analysis and therapeutic exploration using PSTPIP1-associated myeloid-related proteinemia inflammation (PAMI) syndrome disease-specific induced pluripotent stem cell model (2022)
  • 著者名/発表者名: Fumiko Honda-Ozaki, Eri Matsumoto, Tomohiro Morio
  • 学会等名: The 20th Biennial Meeting of (European Society for Immunodeficiencies) ESID 2022
  • 国際学会