ざ瘡の上皮-免疫微小環境の解明

• 研究課題/領域番号: 21K08303
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53050:皮膚科学関連
• 研究機関: 香川大学
• 研究代表者: 大日 輝記 香川大学, 医学部, 教授 (20423543)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: ざ瘡

研究開始時の研究の概要

ざ瘡は毛包漏斗部と脂腺開口部の角化異常と脂腺の活性化を伴う「毛包炎」で、Cutibacterium acnes の増殖は必ずしも感染症とはみなされず、自己炎症性疾患の一所見としても生じる。好中球の遊走とTヘルパー (TH) 17型リンパ球の活性化がみられ、脂質代謝や酸化ストレスとの関連も知られる。毛包の免疫恒常性、代謝と免疫の相互制御の観点での理解は必ずしも進んでいない。申請者は、ざ瘡が、TH17型炎症、角化異常、脂質・酸化ストレス異常の３点で乾癬に似ている可能性に着目した。本研究ではざ瘡の発症における上皮-免疫細胞間の「炎症の回路」を明らかにし、新規治療の創出や予防に結びつける。

研究実績の概要

ざ瘡（にきび）の治療は国際的には30年以上大きな進展がない。ざ瘡は毛包漏斗部と脂腺開口部の角化異常と脂腺の活性化を伴う「毛包炎」で、Cutibacterium acnes の増殖は必ずしも感染症とはみなされず、自己炎症性疾患の一所見としても生じる。好中球の遊走とTヘルパー (TH) 17型リンパ球の活性化がみられ、脂質代謝や酸化ストレスとの関連も知られる。毛包の免疫恒常性、代謝と免疫の相互制御の研究は急速に進歩しているが、新機軸によるざ瘡の理解は必ずしも進んでいない。申請者らは乾癬型皮膚炎の上皮-免疫微小環境 (EIME) において上皮が慢性炎症の「回路」の中心となることを示した。一方、ざ瘡で「炎症の回路」という概念の適用はこれまでになかった。申請者は、ざ瘡が、TH17型炎症、角化異常、脂質・酸化ストレス異常の３点で乾癬に似ている可能性に着目した。本研究ではざ瘡の発症における上皮-免疫細胞間の回路を明らかにし、新規治療の創出や予防に結びつける
実験動物を用いた毛包脂腺系の病態評価について、第1に、Rhino マウスを米国ジャクソン研究所より導入した。当施設への導入に際してクリーン化を行い、現在繁殖中である。第2に、B6マウスに対する高脂肪食によるざ瘡の誘発について、脂肪酸の連続外用およびホルボールエステル (PMA)外用でも同様の病変の誘導が報告されていることから、パルミチン酸を用いて再現実験を行っているが、現時点でざ瘡様皮疹の誘導にいたっていない。逆転写定量的PCRなどによる評価についても条件の最適化を継続して行っている。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

実験動物の輸入、クリーン化に時間を要した。また繁殖が思うように進んでいない。

今後の研究の推進方策

Rhino マウスの繁殖を続けるとともに、脂肪酸塗布、高脂肪食によるモデルマウスの作成も継続して行う。また評価系の最適化も引き続き継続する。

研究成果

• [雑誌論文] C10orf99/GPR15L Regulates Proinflammatory Response of Keratinocytes and Barrier Formation of the Skin (2022)
  • 著者名/発表者名: Dainichi Teruki、Nakano Yuri、Doi Hiromi、Nakamizo Satoshi、Nakajima Saeko、Matsumoto Reiko、Farkas Thomas、Wong Pui Mun、Narang Vipin、Moreno Traspas Ricardo、Kawakami Eiryo、Guttman-Yassky Emma、Dreesen Oliver、Litman Thomas、Reversade Bruno、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 825032-825032
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.825032
  • NAID: 120007192998
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Interferon-gamma induced APOBEC3B contributes to Merkel cell polyomavirus genome mutagenesis in Merkel cell carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Que L, Li Y, Dainichi T, Kukimoto I, Nishiyama T, Nakano Y, Shima K, Suzuki T, Sato Y, Horike S, Aizaki H, Watashi K, Kato T, Aly HH, Watanabe N, Kabashima K, Wakae K, Muramatsu M.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: S0022-202X(21) 号: 7 ページ: 02636-1
  • DOI: 10.1016/j.jid.2021.12.019
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Editorial: Regulation of Immunity by Non-Immune Cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Dainichi T, Kabashima K, Ivanov II, Goto Y.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 12 ページ: 770847-770847
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.770847
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cutaneous Liver X Receptor Activation Prevents the Formation of Imiquimod-Induced Psoriatic Dermatitis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Otsuka M., Egawa G., Dainichi T., Okuno T., Ishida Y., Chow Z., Asahina R., Miyake T., Nomura T., Kitoh A., Yokomizo T., Kabashima K.
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 142(4) 号: 4 ページ: 1233-1237.e1
  • DOI: 10.1016/j.jid.2021.08.432
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A ubiquitin-like protein encoded by the “noncoding” RNA TINCR promotes keratinocyte proliferation and wound healing (2021)
  • 著者名/発表者名: Nita Akihiro、Matsumoto Akinobu、Tang Ronghao、Shiraishi Chisa、Ichihara Kazuya、Saito Daisuke、Suyama Mikita、Yasuda Tomoharu、Tsuji Gaku、Furue Masutaka、Katayama Bumpei、Ozawa Toshiyuki、Murata Teruasa、Dainichi Teruki、Kabashima Kenji、Hatano Atsushi、Matsumoto Masaki、Nakayama Keiichi I.
  • 雑誌名: PLOS Genetics 巻: 17 号: 8 ページ: 1009686-1009686
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1009686
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti‐BP230‐type papular non‐bullous pemphigoid with granular immunoglobulin G deposition at the papillary dermis (2021)
  • 著者名/発表者名: Dainichi Teruki、Kaku Yo、Izumi Maiko、Kataoka Koki、Morishita Yoshiko、Koga Hiroshi、Ishii Norito
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 48 号: 10
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16070
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dipeptidyl peptidase 4 inhibitor‐associated mucous membrane pemphigoid (2021)
  • 著者名/発表者名: Suezawa Mei、Dainichi Teruki、Kaku Yo、Izumi Maiko、Kataoka Koki、Ishii Norito、Koga Hiroshi、Izumi Kentaro、Nishie Wataru
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 48 号: 10 ページ: 1584-1587
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16061
  • 査読あり
• [雑誌論文] Erythema punctatum Higuchi: reconsidering its relationship with adrenergic urticaria and eruptive pseudoangiomatosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Mori A.、Kaku Y.、Dainichi T.
  • 雑誌名: Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 巻: 35 号: 11
  • DOI: 10.1111/jdv.17474
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prolonged high-intensity exercise induces fluctuating immune responses to herpes simplex virus infection via glucocorticoids (2021)
  • 著者名/発表者名: Adachi, A., Honda, T., Dainichi, T., Egawa, G., Yamamoto, Y., Nomura, T., Nakajima, S., Otsuka, A., Maekawa, M., Mano, N., Koyanagi, N., Kawaguchi, Y., Ohteki, T., Nagasawa, T., Ikuta, K., Kitoh, A., and Kabashima, K.
  • 雑誌名: J. Allergy Clin. Immunol. 巻: 148 号: 6 ページ: 1575-1588.e7
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2021.04.028
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Successful treatment of severe blepharitis in a patient with atopic dermatitis by topical delgocitinib (2021)
  • 著者名/発表者名: Dainichi T.、Kaku Y.、Izumi M.、Kataoka K.
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Dermatology 巻: 46 号: 6 ページ: 1119-1120
  • DOI: 10.1111/ced.14651
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide promotes cutaneous dendritic cell functions in contact hypersensitivity. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuo Yamamoto 1, Atsushi Otsuka 2, Yoshihiro Ishida 3, Lai San Wong 4, Judith A Seidel 3, Yumi Nonomura 3, Chisa Nakashima 3, Saeko Nakajima 3, Akihiko Kitoh 3, Takashi Nomura 3, Teruki Dainichi 3, Tetsuya Honda 3, Wataru Amano 1, Noriko Konishi 5, Mikio Hayashi 5, Mutsuyoshi Matsushita 5, Kenji Kabashima 6
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 18;S0091-6749(21) 号: 3 ページ: 00218-9
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2021.02.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Temporal triangular alopecia confined to the frontal scalp. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tahara J, Dainichi T, Kaku Y, Kataoka T, Kishimoto H, Kogame T, Kabashima K.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 48 号: 4
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15776
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PD-L1 on mast cells suppresses effector CD8+ T-cell activation in the skin in murine contact hypersensitivity (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirano Tomoko、Honda Tetsuya、Kanameishi Shuto、Honda Yuki、Egawa Gyohei、Kitoh Akihiko、Nakajima Saeko、Otsuka Atsushi、Nomura Takashi、Dainichi Teruki、Yaguchi Tomonori、Inozume Takashi、Kataoka Tatsuki R.、Tamada Koji、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: in press 号: 2 ページ: 00178-00178
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2020.12.654
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著