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抗菌ペプチドLL-37とオートファジー連関性に着目したアトピー性皮膚炎の病態解明

研究課題

研究課題/領域番号 21K08309
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分53050:皮膚科学関連
研究機関順天堂大学

研究代表者

ニヨンサバ フランソワ  順天堂大学, 国際教養学部, 教授 (60365640)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワード抗菌ペプチド / オートファジー / アトピー性皮膚炎 / バリア機能 / ケラチノサイト / 皮膚感染症
研究開始時の研究の概要

アトピー性皮膚炎では、抗菌ペプチド発現制御異常と皮膚バリア機能の破綻が認められる。申請者は、アトピー性皮膚炎モデルマウスの皮膚でオートファジー抑制という対照的な現象も確認したことから、抗菌ペプチドであるLL-37を介したオートファジーの活性化が皮膚バリア機能を高めるという未知の構図が示唆された。
そこで本研究では、この未知の構図の解明することにより、LL-37誘導性オートファジー制御が皮膚バリアを修復し、アトピー性皮膚炎の症状を改善するとの仮説を立証する。その成果は抗菌ペプチド誘導性オートファジー制御を介したアトピー性皮膚炎の新たな治療法となる。

研究実績の概要

慢性炎症性皮膚疾患であるアトピー性皮膚炎(AD)の皮膚では抗菌ペプチド発現制御異常と皮膚バリア機能の破綻が認められるが、この問題に対して、私は抗菌ペプチドであるLL-37が皮膚バリア機能を向上することを発見した。ADで発現が低下する角化マーカーが、オートファジー欠損マウスにおいても同様に減少することが知られており、皮膚の恒常性維持やAD病態におけるオートファジーの重要性が示唆されている。2022年度は、LL-37誘導性オートファジーと皮膚バリア機能との関連性、そして抗菌ペプチドとオートファジーの相互作用に係る学術論文を報告した。その内容は、LL-37によって活性化されたヒトケラチノサイトのオートファジーは、P2X7受容体、mTOR、AMPK/ULK1およびMAPK経路によって制御されることがわかった。さらに、オートファジーが欠損したケラチノサイトや3次元培養皮膚モデルでは、LL-37によって増強していた皮膚バリア機能が抑制された。以上の結果から、LL-37がオートファジーを介して皮膚バリア機能を調節していると示唆された。
2023年度は、ADモデルマウスの皮膚バリア機能に対するLL-37の役割を調べたところ、LL-37を病変部に投与することによって、炎症反応、掻破行動、経皮水分蒸散量が抑えられた。また、LL-37がADマウスのタイトジャンクション(TJ)バリアを改善するがわかった。さらに、皮膚特異的オートファジー欠損ADマウスにLL-37のマウスホモログであるCRAMPを皮内投与し、経皮水分蒸散量や掻破行動の変化を評価したところ、LL-37のADに対する治療効果を見られなかった。この結果から、LL-37がオートファジーを介してADを改善すると示唆された。本研究成果が第53回日本皮膚免疫アレルギー学会総会で発表された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

令和5年度の計画の⑦「皮膚特異的オートファジー欠損ADマウスの作成」、⑧「ADモデルマウスにおける皮膚バリアおよび抗菌ペプチド発現へのオートファジーの影響」と⑨「ADマウスにおいてオートファジー制御治療の有効性」を明らかにし、さらに、本研究成果が第53回日本皮膚免疫アレルギー学会総会で発表された。このことから、本研究がおおむね順調に進展している。

今後の研究の推進方策

本研究課題の今後は、①ADモデルマウスにおける皮膚バリアおよび抗菌ペプチド発現へのオートファジーの影響と②ADマウスにおいてオートファジー制御治療の有効性の再現性を確認する。

報告書

(3件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (10件)

すべて 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 4件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 1件、 招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Calcitriol, an Active Form of Vitamin D3, Mitigates Skin Barrier Dysfunction in Atopic Dermatitis NC/Nga Mice2023

    • 著者名/発表者名
      Umehara Yoshie、Trujillo-Paez Juan Valentin、Yue Hainan、Peng Ge、Nguyen Hai Le Thanh、Okumura Ko、Ogawa Hideoki、Niyonsaba Francois
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 24 号: 11 ページ: 9347-9347

    • DOI

      10.3390/ijms24119347

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] The Antimicrobial Peptide AMP-IBP5 Suppresses Dermatitis-like Lesions in a Mouse Model of Atopic Dermatitis through the Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein-1 Receptor2023

    • 著者名/発表者名
      Nguyen Hai Le Thanh、Peng Ge、Trujillo-Paez Juan Valentin、Yue Hainan、Ikutama Risa、Takahashi Miho、Umehara Yoshie、Okumura Ko、Ogawa Hideoki、Ikeda Shigaku、Niyonsaba Francois
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 24 号: 6 ページ: 5200-5200

    • DOI

      10.3390/ijms24065200

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Cathelicidin LL-37 activates human keratinocyte autophagy through the P2X7, mechanistic target of rapamycin, and MAPK pathways2023

    • 著者名/発表者名
      Ikutama R、Peng G、Tsukamoto S、Umehara Y、Trujillo-Paez JV、Yue H、Nguyen HLT、Takahashi M、Kageyama S、Komatsu M、Okumura K、Ogawa H、Ikeda Sh、Niyonsaba F
    • 雑誌名

      Journal of Investigative Dermatology

      巻: 143 号: 5 ページ: 751-761

    • DOI

      10.1016/j.jid.2022.10.020

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Human β-defensin-3 attenuates atopic dermatitis-like inflammation through autophagy activation and the aryl hydrocarbon receptor signaling pathway2022

    • 著者名/発表者名
      Peng G、Tsukamoto S、Ikutama R、Nguyen HLT、Umehara Y、Trujillo-Paez JV、Yue H、Takahashi M、Ogawa T、Kishi R、Tominaga M、Takamori K、Kitaura J、Kageyama S、Komatsu M、Okumura K、Ogawa H、Ikeda S、Niyonsaba F
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Investigation

      巻: 132 号: 17

    • DOI

      10.1172/jci156501

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 抗菌ペプチドの皮膚バリア機能に対する役割2023

    • 著者名/発表者名
      ニヨンサバ フランソワ
    • 学会等名
      第53回日本皮膚免疫アレルギー学会総会学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 皮膚バリアの役割と重要性2023

    • 著者名/発表者名
      ニヨンサバ フランソワ
    • 学会等名
      第53回日本皮膚免疫アレルギー学会総会学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Antimicrobial peptide human-β-defensin-3-induced autophagy alleviates atopic dermatitis-like symptoms2022

    • 著者名/発表者名
      Peng G, Tsukamoto S, UmeharaY, Okumura K, Ogawa H, Ikeda S, Niyonsaba F
    • 学会等名
      World Allergy Congress (WAC) 2022
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Antimicrobial peptide human-β-defensin-3 attenuates atopic dermatitis symptoms through activation of autophagy and aryl hydrocarbon receptor signaling pathway2022

    • 著者名/発表者名
      Peng G, Tsukamoto S, Umehara Y, Okumura K, Ogawa H, Ikeda S, Niyonsaba F
    • 学会等名
      The 47th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] LL-37 activates autophagy associated with TJ barrier via P2X7/MAPK/mTOR pathways2021

    • 著者名/発表者名
      Ikutama R, Peng G, Umehara Y, Okumura K, Ogawa H, Ikeda S, Niyonsaba F
    • 学会等名
      第120回日本皮膚科学会総会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 表皮角化細胞におけるLL-37とオートファジーの関係2021

    • 著者名/発表者名
      生玉 梨紗, 彭 戈, 梅原 芳恵, 奥村 康, 小川 秀興, 池田 志斈, ニヨンサバ フランソワ
    • 学会等名
      第51回日本皮膚免疫アレルギー学会総会学術大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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