脂質代謝を基盤とした皮膚バリア形成の分子機序の解明

• 研究課題/領域番号: 21K08315
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53050:皮膚科学関連
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 平林 哲也 公益財団法人東京都医学総合研究所, 基盤技術支援センター, 主席研究員 (90345025)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: アシルセラミド / 皮膚バリア / ケラチノサイト / 脂質代謝 / 経費水分蒸散 / コレステロール硫酸 / PNPLA1 / CLE / 魚鱗癬 / 炎症 / 皮膚疾患 / 乾癬 / セラミド

研究開始時の研究の概要

皮膚バリア機能の低下は、乾燥肌、アトピー性皮膚炎、魚鱗癬などの皮膚疾患の要因となるため、皮膚バリア形成の分子メカニズムを理解することは重要である。本研究では、皮膚バリア形成の鍵となるアシルセラミドと呼ばれる特殊な構造を持つ脂質成分を中心として、脂質がどのように利用されて皮膚バリアが作られるのか、その過程はどのように制御されるのか、その異常が皮膚疾患とどのように結びつくか、について解析する。

研究実績の概要

前年度に引き続き、表皮特異的に発現する脂質代謝酵素群の欠損マウスを用いた表現型解析により、主に以下のような研究の進展があった。
1) ω-O-アシルセラミドの合成酵素であるPNPLA1の欠損マウスを用いて、表皮の各脂質代謝物をLC/MSにより定量すると、角質細胞脂質エンベロープ(corneocyte lipid envelope; CLE)の主要構成脂質である結合型セラミドの形成過程に生じるω-O-アシルセラミド由来の中間代謝物(エポキシアルコール体、エポキシエノン体など)はほぼ消失していたのに対し、ω-O-アシルセラミドの構造異性体である1-O-アシルセラミドは顕著に増加していた。また、コレステロール硫酸が大幅に増加していることが判明し、コレステロールに硫酸を付加する酵素ステロイドスルホトランスフェラーゼの発現上昇と、コレステロール硫酸を分解するステロイドスルファターゼの発現量減少に起因することが示唆された。一方、他の魚鱗癬モデルマウスではそういった表皮の脂質組成変化はほとんど見られなかったことから、見出した特定の脂質成分の増加はバリア機能の異常によって生じているわけではないと考えられた。
2) 遅発性魚鱗癬の原因遺伝子として報告されたLIPNおよびそのパラログ群に関して多重欠損マウスを作製して解析した結果、LIPN欠損マウスは経皮水分蒸散量(TEWL)をはじめとした透過性バリア指標に異常は見られなかった。しかしながら、作製した欠損マウスのうち1系統が新生児致死を引き起こし、さらに別の系統はアレルギー接触性皮膚炎モデルにおいて症状が緩和された。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

魚鱗癬モデルマウスの新生児致死を回避する目的で、タモキシフェン誘導性の遺伝子欠損マウスの作製を計画していたが、入手したCreドライバー系統が想定通りに機能せず、他の系統に変更する必要が生じたため。

今後の研究の推進方策

引き続き、以下の点に特に重点的に取り組む。
(1) 角層バリア機能に不可欠な結合型セラミドと結合する因子の探索
(2) LIPNパラログの遺伝子欠損マウスの表現型解析
(3) 時期特異的に皮膚バリア機能を低下可能なモデルマウスにおける炎症応答

研究成果

• [国際共同研究] Vanderbilt University(米国)
• [国際共同研究] Vanderbilt University(米国)
• [国際共同研究] Vanderbilt University(米国)
• [雑誌論文] Collaboration between a cis-interacting natural killer cell receptor and membrane sphingolipid is critical for the phagocyte function (2024)
  • 著者名/発表者名: Karyu Hitomi、Niki Takahiro、Sorimachi Yuriko、Hata Shoji、Shimabukuro-Demoto Shiho、Hirabayashi Tetsuya、Mukai Kojiro、Kasahara Kohji、Takubo Keiyo、Goda Nobuhito、Honke Koichi、Taguchi Tomohiko、Sorimachi Hiroyuki、Toyama-Sorimachi Noriko
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 15 ページ: 1401294-1401294
  • DOI: 10.3389/fimmu.2024.1401294
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integrin-Dependent Transient Density Increase in Detergent-Resistant Membrane Rafts in Platelets Activated by Thrombin (2023)
  • 著者名/発表者名: Komatsuya Keisuke、Ishikawa Masaki、Kikuchi Norihito、Hirabayashi Tetsuya、Taguchi Ryo、Yamamoto Naomasa、Arai Morio、Kasahara Kohji
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 12 号: 1 ページ: 69-69
  • DOI: 10.3390/biomedicines12010069
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatic phosphatidylcholine catabolism driven by PNPLA7 and PNPLA8 supplies endogenous choline to replenish the methionine cycle with methyl groups (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi T, Kawaguchi M, Harada S, Mouri M, Takamiya R, Miki Y, Sato H, Taketomi Y, Yokoyama K, Kobayashi T, Tokuoka SM, Kita Y, Yoda E, Hara S, Mikami K, Nishito Y, Kikuchi N, Nakata R, Kaneko M, Kiyonari H, Kasahara K, Aiba T, Ikeda K, Soga T, Kurano M, Yatomi Y, Murakami M
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 42 号: 2 ページ: 111940-111940
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111940
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Lysophospholipase PNPLA7 Controls Hepatic Choline and Methionine (2023)
  • 著者名/発表者名: Sayaka Harada, Yoshitaka Taketomi, Toshiki Aiba, Mai Kawaguchi, Tetsuya Hirabayashi, Baasanjav Uranbileg, Makoto Kurano, Yutaka Yatomi and Makoto Murakami.
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 13 号: 3 ページ: 471-471
  • DOI: 10.3390/biom13030471
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Regulatory Roles of Cerebellar Glycosphingolipid Microdomains/Lipid Rafts (2023)
  • 著者名/発表者名: Komatsuya K, Kikuchi N, Hirabayashi T, Kasahara K
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 24 号: 6 ページ: 5566-5566
  • DOI: 10.3390/ijms24065566
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Group IVE cytosolic phospholipase A2 limits psoriatic inflammation by mobilizing the anti‐inflammatory lipid N‐acylethanolamine. (2022)
  • 著者名/発表者名: Liang Luyiyun、Takamiya Rina、Miki Yoshimi、Heike Kanako、Taketomi Yoshitaka、Sugimoto Nao、Yamaguchi Midori、Shitara Hiroshi、Nishito Yasumasa、Kobayashi Tetsuyuki、Hirabayashi Tetsuya、Murakami Makoto
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 36 号: 5
  • DOI: 10.1096/fj.202101958r
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] アシルセラミド代謝と皮膚バリア形成 (2022)
  • 著者名/発表者名: 平林哲也
  • 雑誌名: アレルギーの臨床 巻: 42 ページ: 61-65
• [学会発表] SARS-CoV-2 requires interaction of spike proteins with ganglioside GM1 rafts for efficient infection (2024)
  • 著者名/発表者名: Komatsuya Keisuke, Sakai S, Fukasawa M, Hanada K, Osada N, Tanegashima K, Hara T, Kikuchi N, Ogura K, Hirabayashi T and Kasahara K
  • 学会等名: Gordon Research Conference Glycolipid and Sphingolipid Biology
  • 国際学会
• [学会発表] Transmembrane Signaling of GPI-anchored NB-3/Contactin-6 via Src-family Kinase Yes in Ganglioside GD1b Rafts of Cerebellar Granule Cells (2024)
  • 著者名/発表者名: Komatsuya Keisuke, Sakai S, Fukasawa M, Hanada K, Osada N, Tanegashima K, Hara T, Kikuchi N, Ogura K, Hirabayashi T and Kasahara K
  • 学会等名: Gordon Research Conference Glycolipid and Sphingolipid Biology
  • 国際学会
• [学会発表] SARS-CoV-2の脂質ラフトを介した細胞侵入機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 小松谷啓介、菊池紀仁、小倉潔、川島育夫、平林哲也、酒井祥太、深澤征義、花田賢太郎、長田直樹、種子島幸祐、原孝彦、笠原浩二
  • 学会等名: 第65回日本脂質生化学会
• [学会発表] リゾホスホリパーゼPNPLA7によるリン脂質分解の肝細胞における役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 平林哲也、川口舞、笠原浩二、村上誠
  • 学会等名: 第30回肝細胞研究会
• [学会発表] 中枢神経系のリゾホスホリパーゼ欠損は神経原性筋萎縮を引き起こす (2023)
  • 著者名/発表者名: 川口舞、平林哲也、笠原浩二、村上誠
  • 学会等名: 第65回日本脂質生化学会
• [学会発表] 皮膚の線維化を抑制する新規脂質代謝酵素の同定 (2023)
  • 著者名/発表者名: 東 鷹美, 武富 芳隆, 住田 準一, 池田 和貴, 七野 成乃, 佐藤 伸一, 松島 綱治, 平林 哲也, 村上 誠
  • 学会等名: 第96回日本生化学会大会
• [学会発表] スルファチド欠損マウスにおける止血抑制とフォンビルブランド因子を介するメカニズム (2023)
  • 著者名/発表者名: 小松谷啓介、川島育夫、金子慶、小倉潔、平林哲也、山本正雅、山下竜幸、本家孝一、笠原浩二
  • 学会等名: 第16回セラミド研究会学術集会・第17回スフィンゴテラピィ研究会 合同年会
• [学会発表] SDR9C7 catalyzes the critical dehydrogenation of acylceramides for skin barrier formation (2021)
  • 著者名/発表者名: T Takeichi, T Hirabayashi, Y Miyasaka, A Kawamoto, Y Okuno, S Taguchi, K Tanahashi, C Murase, H Takama, K Tanaka, W Boeglin, M Calcutt, D Watanabe, M Kono, Y Muro, J Ishikawa, T Ohno, AR Brash and M Akiyama
  • 学会等名: Society for Investigative Dermatology 2021
  • 国際学会
• [学会発表] 肝臓のリン脂質分解を介したメチル基供給とトリグリセリド産生 (2021)
  • 著者名/発表者名: 平林 哲也、川口 舞、笠原 浩二、村上 誠
  • 学会等名: 第28回肝細胞研究会
• [学会発表] 中枢神経系における PNPLA6および PNPLA7欠損は筋萎縮を伴う神経変性を生じる (2021)
  • 著者名/発表者名: 川口 舞、笠原 浩二、村上 誠、平林 哲也
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [備考] 東京都医学総合研究所 細胞膜グループ
  • URL: https://www.igakuken.or.jp/biomembrane/
• [備考] 東京都医学総合研究所 細胞膜研究グループ
  • URL: https://www.igakuken.or.jp/biomembrane/
• [備考] 細胞膜研究室 研究テーマ
  • URL: https://www.igakuken.or.jp/biomembrane/Study.html
• [備考] 細胞膜研究室 研究業績
  • URL: https://www.igakuken.or.jp/biomembrane/publication.html