| 研究課題/領域番号 |
21K08322
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53050:皮膚科学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
小池・熊谷 牧子 大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座助教 (30391949)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
2022年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 結節性硬化症 / TSCモデルマウス / ｍTOR / ミクログリア / 行動解析 / シロリムス / ERα / エストロゲン / ラパマイシン / 神経皮膚症候群 / てんかん / ｍTORC1 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
結節性硬化症（TSC）は、皮膚と神経系を中心に異常が現れる遺伝性の「神経皮膚症候群 」である。てんかん発作や発達障害の罹患率が高く、患者のQOLに影響を与える。TSCでは、Tsc1/Tsc2遺伝子の機能低下によるmTORキナーゼの過剰な活性化が原因と考えられている。一方で、症状の個人差が大きいことが治療を難しくしているが、その原因は不明である。本研究では、TSCモデルマウスを用いてミクログリアと、転写因子として機能するステロイドホルモン受容体についての解析を行い、症状の個人差の原因を追究することを目的とする。さらに、皮膚細菌叢解析により、異なった視点から病態の解明と新しい治療法の開拓を目指す。
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| 研究実績の概要 |
結節性硬化症における表現型差異について、結節性硬化症（TSC）の精神神経症状（TAND）を示すモデルマウス（Tsc2 cKO）を用いて行動解析をした結果、注意欠陥・多動性障害（ADHD）様行動および作業記憶障害に置いて、性差が認められた。これらの症状に置いて、メスの症状がオスよりもシビアであった。この性差の原因をつきとめることは、TSCにおいて問題になっている個体差（表現型差異）の解明にもつながる。そこで、エストロゲン（E2）に注目して、マウスの脳内ステロイド濃度を測定した。さらに、E2の受容体であるEstrogen receptor(ER)の遺伝子発現量も解析した（ERα、ERβ、GPER）。この結果、Tsc2 cKO メスマウスの脳では、ＥＲαの遺伝子発現が、Tsc2 KO オスマウスよりも優位に高かった。ＥＲαは転写因子としても知られるのでＥＲαのＤＮＡ結合活性ついても解析した。
ERαは転写因子の一つである。ＥＲαの転写活性を解析するためにＥＲαのＤＮＡ結合活性を調べたところ、Tsc2 cKO メスマウスにおいてオスよりも優位に高いことが分かった。これらの結果は、TANDにおける性差（TANDの重症度の差）の原因が、E2/ERα依存的な標的遺伝子の転写活性化であることを示している。
また、シロリムス処理は、Tsc2 cKOマウスのTANDを改善するが、脳内ステロイドを測定したところ、プロゲステロンとエストロゲンの比がシロリムス処理によりほぼ一定になっていた。これらの結果から、シロリムスが脳内ステロイドレベルの調節を介して、Ｅ２とＥＲαの転写活性を制御してＴＡＮＤを改善に導いていることを見つけた。（現在、研究成果を投稿中）
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