| 研究課題/領域番号 |
21K08322
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53050:皮膚科学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
小池・熊谷 牧子 大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座助教 (30391949)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
2022年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 結節性硬化症（TSC) / 結節性硬化症関連精神神経障害（TAND) / TSCモデルマウス / 行動解析 / ミクログリア / ERα / シロリムス / ｍTOR / 結節性硬化症 / エストロゲン / ラパマイシン / 神経皮膚症候群 / てんかん / ｍTORC1 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
結節性硬化症（TSC）は、皮膚と神経系を中心に異常が現れる遺伝性の「神経皮膚症候群 」である。てんかん発作や発達障害の罹患率が高く、患者のQOLに影響を与える。TSCでは、Tsc1/Tsc2遺伝子の機能低下によるmTORキナーゼの過剰な活性化が原因と考えられている。一方で、症状の個人差が大きいことが治療を難しくしているが、その原因は不明である。本研究では、TSCモデルマウスを用いてミクログリアと、転写因子として機能するステロイドホルモン受容体についての解析を行い、症状の個人差の原因を追究することを目的とする。さらに、皮膚細菌叢解析により、異なった視点から病態の解明と新しい治療法の開拓を目指す。
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| 研究成果の概要 |
TSCは、皮膚と神経系を中心に異常が現れる疾患である。ＴＳＣの精神神経障害はTANDと呼ばれる。TSCモデルマウスのＴＡＮＤが、ｍＴＯＲ阻害剤シロリムスで改善することが分かった。また、ＴＡＮＤの病態機序にミクログリアの極性変化が関わっており、シロリムス処理はミクログリアを抗炎症性にシフトすることが分かった。さらにこのマウスのＴＡＮＤには性差があり、脳内のエストロゲン（Ｅ２）とＥＲαの転写活性化が性差の原因であることを突き止めた。シロリムスには、ステロイド調節能があり、シロリムス処理が脳内ステロイドレベルの調節を介して、Ｅ２とＥＲαの転写活性を制御してＴＡＮＤを改善に導いていることを見出した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
TSCは、てんかん発作や発達障害の罹患率が高く、 患者のQOLに影響を与えることが問題となっている。TSCでは、mTORキナーゼの過剰な活性化が原因と考えられており、ｍTOR阻害剤の有効性は、臨床的にも認知されつつあるが、いまだ病態形成の機序が十分に解明されているとはいいがたい。我々の研究成果は、TSCの病態機序をさらに明らにするとともに、シロリムスがステロイドレベルを調節するという新たな機能を見出したことである。神経精神疾患やアルツハイマー病を代表とする神経変性疾患にも性差が認められており、シロリムスがＴＡＮＤだけでなく、性差のある疾患における突破口となる可能性がある。
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