CD147/basiginを標的とした乾癬の新規治療の開発

• 研究課題/領域番号: 21K08329
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53050:皮膚科学関連
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 金蔵 拓郎 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (70177509)
• 研究分担者: 古川 龍彦 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (40219100)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: CD147/Basigin / 乾癬 / T細胞分化 / Th17細胞 / モノカルボン酸トランスポータ / モノカルボン酸トランスポーター / AP-9 / 解糖系 / MCT

研究開始時の研究の概要

CD147/basiginは免疫グロブリンスーパーファミリーに属する多機能性の分子で、エネルギー代謝系である解糖系を制御している。T細胞は分化・活性化のエネルギーを解糖系に依存する。我々はCD147/basiginが解糖系の調節を介して、CD4+T細胞のTh17細胞への分化を促し乾癬の病態形成に関与していることを明らかにした。この知見をもとに、申請者らはCD147/basiginを標的とする乾癬の新規治療を開発することを目的に本研究を計画した。

研究成果の概要

CD147/basiginが解糖系を介して癌細胞の増殖・浸潤を制御している。さらにTリンパ球の分化と活性化もエネルギーを解糖系に依存しており、我々はT細胞のTh17への分化と増殖の亢進による免疫疾患である乾癬にCD147が関与していることをマウスモデルで明らかにした。CD147はCD4+ T細胞のTh17細胞への分化を促進しており、CD147遺伝子欠損マウスでは乾癬の発症が抑制された。これらの成果をもとにCD147をターゲットとした乾癬の新規治療の開発を目的に本研究を計画した。バーチャルスクリーニングにより解糖系とTh17細胞への分化を抑制しかつ細胞毒性のない化合物を数種類同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

乾癬はCD4+ T細胞が種々の因子の刺激によりTh17細胞へ分化しIL-17の産生が亢進することにより発症する。近年使用される生物学的製剤はサイトカインを標的とし、JAK阻害薬やPDE4阻害薬はサイトカイン産生を抑制する。CD147/basiginを標的とする治療はCD4+ T細胞のサイトカイン産生細胞への分化を抑制することを目的としており、従来の治療とは全く異なるより根本的な治療である。乾癬の治療は日進月歩の観を呈している。しかし本症は難治性皮膚疾患であり未だに完治しない症例が少なくない。この研究成果は新たな治療法の開発に結び付く可能性が高く社会的意義を有する。

研究成果

• [雑誌論文] Hair follicle damage by 100-mGy low-dose fractionated X-irradiation and protective effects of TEMPOL, a stable nitroxide radical, against irradiation. (2024)
  • 著者名/発表者名: Kawabata Y, Fukushige T, Indo HP, Matsumoto K, Ueno M, Nakanishi I, Chatatikun M, Klangbud WK, Surinkaew S, Tangpong J, Kanekura T, Majima H.
  • 雑誌名: Radiat Res 巻: 201 号: 2 ページ: 115-115
  • DOI: 10.1667/rade-23-00167.1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Orexin neurons play contrasting roles in itch and pain neural processing via projecting to the periaqueductal gray (2024)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Tatsuroh、Oura Asuka、Imai Yoshiki、Kusumoto-Yoshida Ikue、Kanekura Takuro、Okuno Hiroyuki、Kuwaki Tomoyuki、Kashiwadani Hideki
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 7 号: 1 ページ: 290-290
  • DOI: 10.1038/s42003-024-05997-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Overexpressed perforin contributes to the melanocyte destruction via epigenetic regulation in patients with vitiligo (2023)
  • 著者名/発表者名: Deng Q,Zou P,Du P, Shi Y, Pi Z, Xiao Y, Kanekura T, Zhand H，ZhanY, Qiu X, Ding Y, Zheng Z, Xiao Z
  • 雑誌名: Int Immunopharmacol 巻: 114 ページ: 109574-109574
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2022.109574
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neutrophil-Derived MicroRNA-1290 Promotes Keratinocyte Proliferation in Psoriasis (2023)
  • 著者名/発表者名: Higashi Yuko、Yamakuchi Munekazu、Ibusuki Atsuko、Okubo Aoi、Fukushige Tomoko、Hashiguchi Teruto、Kanekura Takuro
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: - 号: 7 ページ: 03209-8
  • DOI: 10.1016/j.jid.2023.10.042
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD147/Basigin is involved in the development of malignant tumors and T cell-mediated immunological disorders via regulation of glycolysis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kanekura T
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 24 号: 24 ページ: 17344-17344
  • DOI: 10.3390/ijms242417344
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Granulocyte and monocyte adsorptive apheresis for pyoderma gangrenosum (2022)
  • 著者名/発表者名: Higashi Y*, Ibusuki A, Baba N, Hatanaka M, Tada KI, Kanekura T.
  • 雑誌名: Ther Apher Dial 巻: 26 号: 2 ページ: 450-455
  • DOI: 10.1111/1744-9987.13720
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of distinct Ｎ-glycosylation patterns on extracellular vesicles from small-cell and non-small-cell lung cancers cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kondo Kiyotaka, Harada Yoichiro, Nakano Miyako, Suzuki Takehiro, Fukushige Tomoko, Hanzawa Ken, Yagi Hirokazu, Takagi Koichi, Mizuno Keiko, Miyamoto Yasuhide, Taniguchi Naoyuki, Kato Koichi, Kanekura Takuro, Dohmae Naoshi, Machida Kentaro, Maruyama Ikuro, Inoue Hiromasa
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 298(6) 号: 6 ページ: 101950-101950
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.101950
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prevention of non-infectious pulmonary complications after intra-bone marrow stem cell transplantation in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: 4.Yamasuji-Maeda Y, Nishimori H, Seike K, Yamamoto A, Fujiwara H, Kuroi T, Saeki K, Fujinaga H, Okamoto S, Matsuoka K, Fujii N, Tanaka T, Fujii M, Mominoki K, Kanekura T, Maeda Y.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 9 ページ: 0273749-0273749
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0273749
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Resident human dermal γδT-cells operate as stress-sentinels: Lessons from the hair follicle (2021)
  • 著者名/発表者名: Uchida Y, Gherardini J, Pappelbaum K, Cheret J, Schulte-Mecklenbeck A, Gross C, Strbo N, Gilhar A, Kanekura T,
  • 雑誌名: J Autoimmun 巻: 124 ページ: 102711-102711
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2021.102711
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD147 is Essential for the Development of Psoriasis via the induction of Th17 Cell Differentiation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Aoi Okubo, Youhei Uchida, Yuko Higashi, Takuya Sato, Youichi Ogawa, Akihiro Ryuge, Kenji Kadomatsu, Takuro Kanekura.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences. 巻: 23(1) 号: 1 ページ: 177-177
  • DOI: 10.3390/ijms23010177
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional Depletion of HSP72 by siRNA and Quercetin Enhances Vorinostat-Induced Apoptosis in an HSP72-Overexpressing Cutaneous T-Cell Lymphoma Cell Line, Hut78. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujii K, Idogawa M, Suzuki N, Iwatsuki K, Kanekura T.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 22 号: 20 ページ: 11258-11258
  • DOI: 10.3390/ijms222011258
  • 査読あり / オープンアクセス