| 研究課題/領域番号 |
21K08348
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53050:皮膚科学関連
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| 研究機関 | 久留米大学 (2023)
京都大学 (2021-2022) |
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研究代表者 |
加来 洋 久留米大学, 医学部, 助教 (00769862)
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| 研究分担者 |
大日 輝記 香川大学, 医学部, 教授 (20423543)
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| 研究期間 (年度) |
2022-11-15 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | 円形脱毛症 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
円形脱毛症は毛包を標的とする自己免疫性疾患と考えられている。毛包上皮では、クラスI分子や各種のNKG2Dリガンドの発現が促進し「免疫寛容」が破たんしていること、 毛球部にはCD8+NKG2D+リンパ球が浸潤していることが報告されている。どのような細胞内シグナルを介して毛包上皮のクラスI分子や各種のNKG2Dリガンド の発現が促進して免疫寛容の破たんに至るのか、免疫寛容の破たんの「ループ」が伝播し「円形の」脱毛となるのかは、十分明らか にされていない。本研究課題では主に多重免疫染色の手法を用いて、円形脱毛症の 上皮-免疫微小環境(EIME)を明らかにすることで、新たな治療標的を提案する。
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| 研究実績の概要 |
円形脱毛症の毛包上皮では、CD8+細胞傷害性Tリンパ球のリガンドであるクラスI分子や、NK細胞のリガンドである各種のNKG2Dリガンドの発現が促進し「免疫特権 (immune privilege)」が破たんしていることが報告されている。また、毛球部に浸潤するTリンパ球は、インターフェロンγ (IFN-γ）を産生するCD8+ NKG2D+リンパ球であることが報告されている。さらに、IFN-γは毛包上皮のクラスI分子やNKG2Dリガンドの発現を促進させ、毛包が産生するインターロイキン(IL)-15はリンパ球を活性化させる。したがって、毛包とリンパ球の間に、悪循環の「ループ」が成立することで、免疫特権の破たんが伝播し、「円形の」脱毛にいたると考えられる。 ところで、毛包上皮が、何の引き金によって、どのような細胞内シグナルを介して、クラスI分子や各種のNKG2Dリガンドの発現が促進して免疫寛容の破たんにいたるのか、CD8+ NKG2D+ リンパ球はどのように毛球部に遊走し、どの細胞内シグナル経路を介して活性化してループが成立し、どう伝播して円形の脱毛が生じるのかは、ほとんど明らかにされていない。
本年度は、円形脱毛症、および対照として瘢痕性脱毛、健常頭皮の臨床病理組織検体を用いてOpal蛍光多重染色を行い、毛包上皮におけるNKG2Dリガンドの発現にかかる上流・下流制御候補分子の発現レベルを評価した。これらの染色性によって症例のグループ分けを試みた。さらに、NKG2Dリガンドに対する特異抗体やNKG2D-Igを用いた免疫染色も行った。ケラチン14およびPARP1のOpal多重染色により、細胞内分子PARP1は健常ヒト毛球部の毛包上皮に強発現すること、円形脱毛症の一部の患者の病変部の毛包上皮で発現が低下することを見出した。本研究の観察結果、およびこれまでに知られた機能より、毛包上皮におけるPARP1の発現低下が免疫特権の低下に関与している可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
申請者の短期留学と所属の変更があり、新たな所属への異動、居住地変更による環境変化のため研究エフォートの低下があったため。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後の研究展開として、PARP1の発現が円形脱毛症の病態において他の細胞やシグナル伝達経路とどのように相互作用しているかを明らかにするため、共染色や共沈殿実験を行っていく予定である。また、PARP1の機能的役割を解析するため、遺伝子ノックダウンやオーバーエクスプレッションを行った細胞株を用いた実験も計画している。これらの取り組みにより、PARP1を標的とした円形脱毛症治療法の開発に向けた基盤を築くことができると考える。さらに、患者の治療応答や予後とPARP1発現の関連性を評価するため、より多くの症例を対象とした研究を行っていく予定である。これにより、PARP1発現の検出が円形脱毛症の診断や治療選択に役立つバイオマーカーとしての可能性も評価できる可能性がある。
本研究プロジェクトは、科研費の支援により円形脱毛症の病態解明と効果的な治療法開発に向けた重要な一歩を踏み出すことができました。今後も継続的な研究を行い、患者のQOL向上に寄与する新たな治療法の開発を目指す。
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