尋常性白斑におけるメラノサイト消失機構の解明と制御

• 研究課題/領域番号: 21K08356
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53050:皮膚科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 福田 桂太郎 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 上級研究員 (60464848)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 尋常性白斑 / CD8+T細胞 / FASL / IFNγ / ヘモグロビンA / ケラチノサイト / 酸化ストレス / メラノサイト細胞死 / ロドデンドロール / 細胞内Caイオン / 細胞内pH / ヘモグロビン / 細胞内酸性化 / メラノサイト / 細胞死 / 消失 / メカニズム / 制御

研究開始時の研究の概要

申請者らは、ヒト同様、表皮基底層にメラノサイトが分布するK14-Scfマウスに、gp100特異的CD8+T細胞(PMELs)の静注、放射線照射、IL－2の腹腔内投与およびgp100ペプチドパルス樹状細胞ワクチンの静注を行い、5-7週後にヒト尋常性白斑に酷似した白斑を形成するマウスの作製に成功した。本研究では、このin vivoの系に、IFN-γなどの細胞傷害性分子の遺伝子を欠失したPMELs、メラノサイトレポーターマウスなどを導入し、免疫学的解析・遺伝子解析・3次元ライブイメージングを行うことで、尋常性白斑におけるメラノサイト消失機構を明らかにする。

研究成果の概要

本研究では、尋常性白斑において、メラノサイトの消失に関与する分子の同定を試みた。メラノサイト抗原の１つであるgp100に特異的なCD8+T細胞の様々なエフェクター分子を欠損させ、尋常性白斑モデルマウスを作製した結果、メラノサイト抗原特異的CD8+細胞では、従来言われていたIFN-γに加え、FASLがメラノサイトの消失に関わることを明らかにした。また、メラノサイト側の重要な分子を探す目的で、表皮全層と表皮上層のRNA-seq解析を行なった結果、表皮顆粒層を含む表皮上層において、ヘモグロビンαが発現し、酸化ストレスを軽減する役割があることを思いがけず見いだし、新たな皮膚バリア機構を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

最近、尋常性白斑に対し、欧米でJAK阻害薬が認可されたが、過半数の症例は治療に奏効せず、より有効な治療法の開発のため、更なる尋常性白斑の病態機構の解明が望まれている。我々は、尋常性白斑モデルマウスの解析からIFNγに加え、CD8＋T細胞に発現するFASLが治療標的となることを明らかにした。また表皮の解析を通じて、ヘモグロビンA（HBA）が、紫外線などの酸化ストレスにより表皮上層のケラチノサイトに誘導され、酸化ストレスを軽減することで皮膚バリアの一端を担うことを発見した。尋常性白斑の病態に酸化ストレスが関与されていることが知られているが、そこにHBAがどのように関与するか更なる解析が望まれる。

研究成果

• [雑誌論文] Three stepwise pH progressions in stratum corneum for homeostatic maintenance of the skin. (2024)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Keitaro, Ito Yoshihiro, Furuichi Yuki, Matsui Takeshi, Horikawa Hiroto, Miyano Takuya, Okada Takaharu, van Logtestijn Mark, Tanaka Reiko J, Miyawaki Atsushi, Amagai Masayuki
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: －
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visualization of intradermal blood vessel structures by dual-wavelength photoacoustic microscopy and characterization of three-dimensional construction of livedo-racemosa in cutaneous polyarteritis nodosa (2024)
  • 著者名/発表者名: Sujino Kazuyo、Tanese Keiji、Saito Yasuko、Kuramoto Junko、Iwazaki Hideaki、Ida Taiichiro、Aiso Sadakazu、Imanishi Nobuaki、Kajita Hiroki、Fukuda Keitaro、Amagai Masayuki、Tanikawa Akiko
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: － 号: 2 ページ: 71-78
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2024.03.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Keratinocytes of the Upper Epidermis and Isthmus of Hair Follicles Express Hemoglobin mRNA and Protein (2023)
  • 著者名/発表者名: Tahara Umi、Matsui Takeshi、Atsugi Toru、Fukuda Keitaro、Terooatea Tommy W.、Minoda Aki、Kubo Akiharu、Amagai Masayuki
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 143 号: 12 ページ: 2346-2355.e10
  • DOI: 10.1016/j.jid.2023.08.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful management of severe alopecia areata and vitiligo using topical delgocitinib and a 308-nm excimer laser (2023)
  • 著者名/発表者名: Murakami Kaori、Saito Yasuko、Takeuchi Sakiko、Sujino Kasuyu、Tanikawa Akiko、Tanese Kenji、Fukuda Keitaro
  • 雑誌名: European Journal of Dermatology 巻: 33 号: 4 ページ: 428-430
  • DOI: 10.1684/ejd.2023.4513
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immune Regulation by Cytosolic DNA Sensors in the Tumor Microenvironment (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Keitaro
  • 雑誌名: Cancers 巻: 15 号: 7 ページ: 2114-2114
  • DOI: 10.3390/cancers15072114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IFNγ score-based neoadjuvant immunotherapy for stage III melanoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Keitaro
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 220 号: 5
  • DOI: 10.1084/jem.20230160
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful management of tumor necrosis factor‐α inhibitor‐induced erythema multiforme by switching to a Janus kinase inhibitor in a patient with rheumatoid arthritis and ulcerative colitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Sakiko、Fukuda Keitaro、Tanaka Ryo、Funakoshi Takeru、Takahashi Hayato、Amagai Masayuki、Tanikawa Akiko
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 50 号: 4
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16643
  • 査読あり
• [雑誌論文] Management and outcomes of hydronephrosis in patients with metastatic extramammary Paget’s disease: A retrospective analysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Fusumae Takayuki、Fukuda Keitaro、Hirai Ikuko、Nakamura Yoshio、Kobayashi Kenta、Tanese Keiji、Matsumoto Kazuhiro、Iwata Takashi、Funakoshi Takeru
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 49 号: 8 ページ: 787-791
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16407
  • 査読あり
• [雑誌論文] Networks of CD8+ T Cell Response Activation in Melanoma and Vitiligo (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Keitaro
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 866703-866703
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.866703
  • 査読あり
• [雑誌論文] AIM2 regulates anti-tumor immunity and is a viable therapeutic target for melanoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Keitaro、Okamura Ken、Riding Rebecca L.、Fan Xueli、Afshari Khashayar、Haddadi Nazgol-Sadat、McCauley Sean M.、Guney Mehmet H.、Luban Jeremy、Funakoshi Takeru、Yaguchi Tomonori、Kawakami Yutaka、Khvorova Anastasia、Fitzgerald Katherine A.、Harris John E.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 218 号: 9
  • DOI: 10.1084/jem.20200962
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adoptive cell therapy using tumor-infiltrating lymphocytes for melanoma refractory to immune-checkpoint inhibitors. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirai I, Funakoshi T, Kamijuku H, Fukuda K, Mori M, Sakurai M, Koda Y, Kato J, Mori T, Watanabe N, Noji S, Yaguchi T, Iwata T, Ohta S, Fujita T, Tanosaki R, Handa M, Okamoto S, Amagai M, Kawakami Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 112 号: 8 ページ: 3163-3172
  • DOI: 10.1111/cas.15009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Type I interferon signaling limits viral vector priming of CD8 + T cells during initiation of vitiligo and melanoma immunotherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Riding Rebecca L.、Richmond Jillian M.、Fukuda Keitaro、Harris John E.
  • 雑誌名: Pigment Cell & Melanoma Research 巻: 34 号: 4 ページ: 683-695
  • DOI: 10.1111/pcmr.12935
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] ヘモグロビンαは表皮上層と毛包峡部の角化細胞に発現し、酸化ストレスにより誘導される (2023)
  • 著者名/発表者名: 田原海、松井毅、福田桂太郎、天谷雅行.
  • 学会等名: 第44回日本炎症・再生医学会
• [学会発表] Stratum corneum homeostasis requires three-stepwise pH zones mediated by the functional cell death of keratinocytes, corneoptosis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Keitaro, Ito Yoshihiro, Furuichi Yuki, Miyano Takuya, Tanaka Reiko J, Matsui Takeshi, Amagai Masayuki
  • 学会等名: 1st International Society for Investigative Dermatology Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Hemoglobin A is expressed as a potential endogenous antioxidant in differentiated epidermal keratinocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: Umi Tahara, Takeshi Matsui, Toru Atsugi, Keitaro Fukuda, Akiharu Kubo, Masayuki Amagai
  • 学会等名: 2022 ESDR Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] AIM2 regulates anti-tumor immunity and serves as a viable therapeutic target for melanoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukuda K, Riding RL, Xueli F, McCauley SM, Luban J, Yaguchi T, Kawakami Y, Khvorova A, Fitzgerald KA, and Harris JE
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] AIM2 regulates anti-tumor immunity and serves as a viable therapeutic target for melanoma immunotherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukuda K, Okamura K, Riding RL, Xueli F, McCauley SM, Luban J, Funakoshi T, Yaguchi T, Kawakami Y, Khvorova A, Fitzgerald KA, and Harris JE
  • 学会等名: JSID 2021 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] An important role of Syntaxin-4 in nuclear degradation in corneoptosis, a unique cell death of keratinocytes (2021)
  • 著者名/発表者名: Maekubo-Kadono N, Fukuda K, Matsui T, and Amagai M
  • 学会等名: JSID 2021 Annual Meeting
  • 国際学会