MDS病態の分子基盤の解明と新規予後予測システムの構築

• 研究課題/領域番号: 21K08366
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 大島 基彦 東京大学, 医科学研究所, 講師 (70506287)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: MDS / ATAC-seq / 転写因子 / 造血器腫瘍 / 骨髄異形成症候群 / 造血幹細胞

研究開始時の研究の概要

現行の骨髄異形成症候群 (MDS)の予後予測システムには不十分な部分があり、MDS病態の分子基盤に基づく新規予後因子を含む、新たな予後予測システムの構築が課題となっている。本研究では、MDS幹・前駆細胞を用いて、ATAC-seqによるクロマチン特性解析とRNA-seq、遺伝子変異解析を行い、分子プロファイルを用いた機械学習により、臨床情報や予後の予測を行う。予測に高い寄与度を示す新規予後因子を抽出し、 in vitro、 in vivo機能解析を行うことで、MDS病態の包括的な分子基盤の解明と、新規予後予測システムの構築を行う。

研究成果の概要

MDSの造血幹細胞分画、および前駆細胞分画を用いたATAC-seq解析により、MDSにおける変動領域には正常な分化に関わる領域が多く含まれることが示された。またモチーフ解析により予後と強く相関する転写因子群が抽出されると共に、転写因子ネットワーク変化に基づく独立したMDSサブグループが存在することが明らかになった。これらの結果は同じ検体、分画で行った遺伝子発現解析では必ずしも明確には示されず、クロマチン特性に注目した本研究により始めて明らかになった結果と言える。

研究成果の学術的意義や社会的意義

MDS幹細胞および前駆細胞分画を用いたクロマチン特性解析により、予後に関わる転写因子ネットワークを同定するとともに、転写因子ネットワーク変動に基づく新規のMDSサブグループが存在する事を明らかにした。今後、遺伝子変異との関わりや転写因子の標的遺伝子群などについてさらに詳細に検証を行うことで、新たなMDS病態の分子基盤を構築し、より適切な治療選択や新規治療法の開発に繋げる事が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] UTX inactivation in germinal center B cells promotes the development of multiple myeloma with extramedullary disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Rizq Ola、Mimura Naoya、Oshima Motohiko、Momose Shuji、Takayama Naoya、Itokawa Naoki、Koide Shuhei、Shibamiya Asuka、Miyamoto-Nagai Yurie、Rizk Mohamed、Nakajima-Takagi Yaeko、Aoyama Kazumasa、Wang Changshan、Saraya Atsunori、Ito Ryoji、Seimiya Masanori、et al
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 37 号: 9 ページ: 1895-1907
  • DOI: 10.1038/s41375-023-01928-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Polycomb repressive complex 1.1 coordinates homeostatic and emergency myelopoiesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakajima-Takagi Yaeko、Oshima Motohiko、Takano Junichiro、Koide Shuhei、Itokawa Naoki、Uemura Shun、Yamashita Masayuki、Andoh Shohei、Aoyama Kazumasa、Isshiki Yusuke、Shinoda Daisuke、Saraya Atsunori、Arai Fumio、Yamaguchi Kiyoshi、Furukawa Yoichi、Koseki Haruhiko、Ikawa Tomokatsu、Iwama Atsushi
  • 雑誌名: eLife 巻: 12
  • DOI: 10.7554/elife.83004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unraveling unique features of plasma cell clones in POEMS syndrome with single-cell analysis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Isshiki Y, Oshima M, Mimura N, Kayamori K, Miyamoto-Nagai Y, Seki M, Nakajima-Takagi Y, Kanamori T, Iwamoto E, Muto T, Tsukamoto S, Takeda Y, Ohwada C, Misawa S, Ikeda JI, Sanada M, Kuwabara S, Suzuki Y, Sakaida E, Nakaseko C, Iwama A.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 7 号: 20 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1172/jci.insight.151482
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] YAP1/TAZ activity maintains vascular integrity and organismal survival (2022)
  • 著者名/発表者名: Uemura Shun、Yamashita Masayuki、Aoyama Kazumasa、Yokomizo-Nakano Takako、Oshima Motohiko、Nishio Miki、Masuko Masayoshi、Takizawa Jun、Sone Hirohito、Yamada Yasuhiro、Suzuki Akira、Iwama Atsushi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 619 ページ: 117-123
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.06.050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic Memories in Hematopoietic Stem and Progenitor Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Aoyama Kazumasa、Itokawa Naoki、Oshima Motohiko、Iwama Atsushi
  • 雑誌名: Cells 巻: 11 号: 14 ページ: 2187-2187
  • DOI: 10.3390/cells11142187
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic traits inscribed in chromatin accessibility in aged hematopoietic stem cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Itokawa Naoki、Oshima Motohiko、Koide Shuhei、Takayama Naoya、Kuribayashi Wakako、Nakajima-Takagi Yaeko、Aoyama Kazumasa、Yamazaki Satoshi、Yamaguchi Kiyoshi、Furukawa Yoichi、Eto Koji、Iwama Atsushi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 2691-2691
  • DOI: 10.1038/s41467-022-30440-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] DHODH inhibition synergizes with DNA-demethylating agents in the treatment of myelodysplastic syndromes (2021)
  • 著者名/発表者名: Kayamori Kensuke、Nagai Yurie、Zhong Cheng、Kuribayashi Wakako、Oshima Motohiko、Nakajima-Takagi Yaeko、Yamashita Masayuki、Mimura Naoya、Becker Hans Jiro、Izawa Kiyoko、Yamazaki Satoshi、Iwano Satoshi、Ito Ryoji、Lennox William、Sheedy Josephine、Yokote Koutaro、Iwama Atsushi
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 5 号: 2 ページ: 438-450
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2020001461
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Limited rejuvenation of aged hematopoietic stem cells in young bone marrow niche (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuribayashi W, Oshima M, Itokawa N, Koide S, Nakajima-Takagi Y, Yamashita M, Yamazaki S, Rahmutulla B, Miura F, Ito T, Kaneda A, Iwama A.
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 218 号: 3
  • DOI: 10.1084/jem.20192283
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Insufficiency of non-canonical PRC1 synergizes with JAK2V617F in the development of myelofibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinoda Daisuke、Nakajima-Takagi Yaeko、Oshima Motohiko、Koide Shuhei、Aoyama Kazumasa、Saraya Atsunori、Harada Hironori、Rahmutulla Bahityar、Kaneda Atsushi、Yamaguchi Kiyoshi、Furukawa Yoichi、Koseki Haruhiko、Shimoda Kazuya、Tanaka Tomoaki、Sashida Goro、Iwama Atsushi
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 36 号: 2 ページ: 452-463
  • DOI: 10.1038/s41375-021-01402-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PRC2 insufficiency causes p53-dependent dyserythropoiesis in myelodysplastic syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Aoyama K, Shinoda D, Suzuki E, Nakajima-Takagi Y, Oshima M, Koide S, Rizq O, Si S, Tara S, Sashida G, Iwama A.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 4 号: 4 ページ: 1156-1165
  • DOI: 10.1038/s41375-020-01023-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Chromatin accessibility in stem cells unveils progressive transcriptional reprogramming in MDS (2023)
  • 著者名/発表者名: Oshima M, Takayama N, Nakajima-Takagi Y, Koide S, Harada H, Harada Y, Ding Y, Myojo T, Iwama A.
  • 学会等名: 第85回日本血液学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] クロマチン特性解析による骨髄異形成症候群の病態解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 大島基彦, 高山直也, 中島やえ子, 小出周平, 原田浩徳, 原田結花, 岩間厚志
  • 学会等名: 第27回造血器腫瘍研究会
• [学会発表] Molecular pathogenesis in MDS stem and progenitor cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Oshima M, Takayama N, Nakajima-Takagi Y, Koide S, Harada H, Harada Y, Ding Y, Myojo T, Iwama A.
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] MDS病態の分子基盤の解明と新規予後予測システムの構築 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大島基彦，高山直也，中島やえ子，小出周平，岩間厚志.
  • 学会等名: 第２５回造血器腫瘍研究会