HLA-DR15欠失血球陽性再生不良性貧血における免疫病態の解明

• 研究課題/領域番号: 21K08367
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 細川 晃平 金沢大学, 附属病院, 講師 (10786239)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 再生不良性貧血 / HLA-DR / HLA-DRB1*15:01 / 造血幹前駆細胞 / HLA-DR15 / 造血障害 / 自己免疫

研究開始時の研究の概要

特発性再生不良性貧血(aplastic anemia: AA)は、造血幹前駆細胞に対する細胞傷害性T細胞の攻撃により発症する自己免疫疾患である。HLAクラスIIのDR15はAA患者で保有率が高く、このアレルを持つ患者はシクロスポリン（CsA）が効きやすいことが知られているが、DR15がAAの発症にどのように関与しているかは不明であった。本研究では、HLA-DR15陽性AA患者を対象として、抗原特異的CD4+ T細胞による造血抑制のメカニズムと、HLA-DR15が提示するAAの自己抗原を明らかにする。

研究成果の概要

HLA-DRB1*15:01は、自己免疫性造血不全の発症に関与していると考えられるが、そのメカニズムは不明であった。本研究では、寛解状態にある再生不良性貧血（AA患）者の末梢血HSPCにおいて、HLA-DR欠失細胞が7例（11.6%）検出され、これら全てがDRB1*15:01かDRB1*15:02を有し、PNH型血球が陽性であることが判明した。HLA-DR欠失はGPI(+)のHSPCにのみ認められ、IFN-γ存在下でDR発現は完全に回復した。以上より、AAのT細胞標的であるHSPCにおいてもエピジェネティックな機序によるHLA-DR欠失が起きていることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、再生不良性貧血（AA）のT細胞標的である造血前駆細胞（HSPC）においても、急性白血病再発と同様にエピジェネティックな機序によるHLA-DR欠失が起こっていることを明らかにした。自己免疫疾患において、標的細胞に、特定のHLAクラスII特異的に起きていることを示した、初めての報告である。HLA-DRの発現低下が認められたシクロスポリン依存性AA患者のCD4陽性T細胞には、HLA-DR15拘束性の自己抗原特異的T細胞クローンを高頻度に含まれることが予想される。これらの高頻度に検出されるT細胞レセプターを同定することにより、それらが認識するAAの自己抗原が同定できる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] 骨髄不全の免疫病態 (2023)
  • 著者名/発表者名: 細川 晃平
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 64 号: 9 ページ: 908-915
  • DOI: 10.11406/rinketsu.64.908
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] A longitudinal analysis of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria‐type cells in patients with bone marrow failure: Results of a prospective multi‐centre study in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishiyama Ken、Yonemura Yuji、Kawaguchi Tatsuya、Hosokawa Kohei、Sugimori Chiharu、Ueda Yasutaka、Takamori Hiroyuki、Obara Naoshi、Noji Hideyoshi、Shirasugi Yukari、Ando Kiyoshi、Shichishima Tsutomu、Ninomiya Haruhiko、Chiba Shigeru、Nishimura Jun‐ichi、Kanakura Yuzuru、Nakao Shinji
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 203 号: 3 ページ: 468-476
  • DOI: 10.1111/bjh.19048
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correction: Frequent HLA-DR loss on hematopoietic stem progenitor cells in patients with cyclosporine-dependent aplastic anemia carrying HLA-DR15 (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsuji Noriaki、Hosokawa Kohei、Urushihara Ryota、Tanabe Mikoto、Zaimoku Yoshitaka、Katagiri Takamasa、Ozawa Tatsuhiko、Takamatsu Hiroyuki、Ishiyama Ken、Yamazaki Hirohito、Kishi Hiroyuki、Ogawa Seishi、Nakao Shinji
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 37 号: 10 ページ: 2143-2143
  • DOI: 10.1038/s41375-023-02011-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] GPI(-) granulocyte populations in aplastic anemia and healthy individuals derived from a few PIGA-mutated hematopoietic stem progenitor cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Mizumaki Hiroki、Tran Dung Cao、Hosokawa Kohei、Hosomichi Kazuyoshi、Zaimoku Yoshitaka、 Takamatsu Hiroyuki、Yamazaki Hirohito、Ishiyama Ken、Yamazaki Rena、Fujiwara Hiroshi、Tajima Atsushi、Nakao Shinji
  • 雑誌名: Blood Cancer Journal 巻: 13 号: 1 ページ: 165-165
  • DOI: 10.1038/s41408-023-00932-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Frequent HLA-DR loss on hematopoietic stem progenitor cells in patients with cyclosporine-dependent aplastic anemia carrying HLA-DR15 (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsuji Noriaki、Hosokawa Kohei、Urushihara Ryota、Tanabe Mikoto、Katagiri Takamasa、Ozawa Tatsuhiko、Takamatsu Hiroyuki、Ishiyama Ken、Yamazaki Hirohito、Kishi Hiroyuki、Ogawa Seishi、Nakao Shinji
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 36 号: 6 ページ: 1666-1675
  • DOI: 10.1038/s41375-022-01549-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hematopoietic stem progenitor cells with malignancy‐related gene mutations in patients with acquired aplastic anemia are characterized by the increased expression of CXCR4 (2022)
  • 著者名/発表者名: Katagiri Takamasa,Espinoza Luis,Uemori Mizuho,Ikeda Honoka,Hosokawa Kohei,Ishiyama Ken,Yoroidaka Takeshi,Imi Tatsuya,Takamatsu Hiroyuki,Ozawa Tatsuhiko,Kishi Hiroyuki,Yamamoto Yasuhiko,Elbadry Mahmoud,Yoshida Yoshinori,Chonabayashi Kazuhisa,Takenaka Katsuto,Akashi Koichi,Nannya Yasuhito,Ogawa Seishi,Nakao Shinji
  • 雑誌名: eJHaem 巻: 3 号: 3 ページ: 669-680
  • DOI: 10.1002/jha2.515
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Somatic mutations and clonal expansions in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (2022)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa Kohei、Nakao Shinji
  • 雑誌名: Seminars in Hematology 巻: 59 号: 3 ページ: 143-149
  • DOI: 10.1053/j.seminhematol.2022.08.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of the increased expression of the WT1 gene in peripheral blood of patients with acquired aplastic anemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishiyama Ken、Dung Tran Cao、Imi Tatsuya、Hosokawa Kohei、Nannya Yasuhito、Yamazaki Hirohito、Ogawa Seishi、Nakao Shinji
  • 雑誌名: eJHaem 巻: 3 号: 4 ページ: 1116-1125
  • DOI: 10.1002/jha2.563
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The effectiveness of immunosuppressive therapy in patients with aplastic anaemia secondary to chemoradiotherapy for cancers (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Noriharu、Ishiyama Ken、Tanabe Mikoto、Yoroidaka Takeshi、Mizumaki Hiroki、Imi Tatsuya、Zaimoku Yoshitaka、Maruyama Hiroyuki、Hosokawa Kohei、Yamazaki Hirohito、Nakao Shinji
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 195 号: 5 ページ: 770-780
  • DOI: 10.1111/bjh.17802
  • 査読あり
• [雑誌論文] The GPI-anchored protein CD109 protects hematopoietic progenitor cells from undergoing erythroid differentiation induced by TGF-β (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanabe Mikoto、Hosokawa Kohei、Nguyen Mai Anh Thi、Nakagawa Noriharu、Maruyama Kana、Tsuji Noriaki、Urushihara Ryota、Espinoza Luis、Elbadry Mahmoud I.、Mohiuddin Md、Katagiri Takamasa、Ono Masanori、Fujiwara Hiroshi、Chonabayashi Kazuhisa、Yoshida Yoshinori、Yamazaki Hirohito、Hirao Atsushi、Nakao Shinji
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 36 号: 3 ページ: 847-855
  • DOI: 10.1038/s41375-021-01463-3
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Detection of Antibodies Against Human Leukocyte Antigen Class II in the Sera of Patients Receiving Intravenous Immunoglobulin (2021)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu Hiroyuki、Yamada Shinya、Tsuji Noriaki、Nakagawa Noriharu、Matsuura Erika、Kasada Atsuo、Sato Keijiro、Hosokawa Kohei、Iwaki Noriko、Arahata Masahisa、Tanaka Hidenori、Nakao Shinji
  • 雑誌名: Transplantation Direct 巻: 7 号: 6 ページ: e697-e697
  • DOI: 10.1097/txd.0000000000001146
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hematopoietic stem progenitor cells lacking HLA differ from those lacking GPI-anchored proteins in the hierarchical stage and sensitivity to immune attack in patients with acquired aplastic anemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoroidaka T, Hosokawa K, Imi T, Mizumaki H, Katagiri T, Ishiyama K, Yamazaki H, Azuma F, Nanya Y, Ogawa S, Nakao S
  • 雑誌名: Leukemia 巻: in press 号: 11 ページ: 3257-3267
  • DOI: 10.1038/s41375-021-01202-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Single-Cell Dissection Reveals a Distinct Origin of Small Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Clones in Immune Aplastic Anemia and Healthy Individuals (2023)
  • 著者名/発表者名: Dung Cao Cao Tran, Yoshitaka Zaimoku, Kazuyoshi Hosomichi, Hiroki Mizumaki, Kohei Hosokawa, Hirohito Yamazaki, Toshihiro Miyamoto, Shinji Nakao
  • 学会等名: 2023 ASH annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 再生不良性貧血における新たな免疫逃避機構の同定 (2023)
  • 著者名/発表者名: 辻 紀章, 細川 晃平, 漆原 涼太, 田辺 命, 材木 義隆, 高松 博幸, 石山 謙, 山崎 宏人, 中尾 眞二, 宮本 敏浩
  • 学会等名: 第120回日本内科学会講演会
• [学会発表] 再生不良性貧血におけるシクロスポリン非依存性の寛解には造血幹細胞の進化が必要である (2023)
  • 著者名/発表者名: 細川 晃平, Tran Dung Cao, 水牧 裕希, 鎧高 健志, 井美 達也, 丸山 裕之, 辻 紀章, 漆原 涼太, 田辺 命, 材木 義隆, 片桐 孝和, 高松 博幸, 石山 謙, 山崎 宏人, 宮本 敏浩, 中尾 眞二
  • 学会等名: 85回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] Recent advances in the pathogenesis and treatment of aplastic anemia (2023)
  • 著者名/発表者名: Kohei Hosokawa
  • 学会等名: 2023 Korean Society of Hematology International Conference ＆ 64rd annual meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] PNH clone expansion: our understanding in 2022 (2022)
  • 著者名/発表者名: Kohei Hosokawa
  • 学会等名: Eighth International Bone Marrow Failure Scientific Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Minor GPI(-) Granulocyte Populations in Patients with Acquired Aplastic Anemia and Healthy Individuals Are Derived from a Few Piga-Mutated Hematopoietic Stem Progenitor Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Mizumaki, Dung Cao Tran, Kohei Hosokawa, Kazuyoshi Hosomichi, Hiroyuki Takamatsu, Hirohito Yamazaki, Atsushi Tajima, Ken Ishiyama and Shinji Nakao
  • 学会等名: 2021 ASH annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] The Copy Number of Disease-Associated HLA Alleles Predicts the Response to Immunosuppressive Therapy in Acquired Aplastic Anemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshitaka Zaimoku, Hiroki Mizumaki, Tatsuya Imi, Kohei Hosokawa, Hiroyuki Maruyama, Takamasa Katagiri, Takeshi Yoroidaka, Noriharu Nakagawa, Mikoto Tanabe, Noriaki Tsuji, Ryota Urushihara, Hiroyuki Takamatsu, Hirohito Yamazaki, Ken Ishiyama and Shinji Nakao
  • 学会等名: 2021 ASH annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Anti-COX-2 Autoantibody Is a Novel Diagnostic Marker of Aplastic Anemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasutaka Ueda, Kohei Hosokawa, Ken Ishiyama, Hiroyuki Takamori, Yuji Yonemura, Naoshi Obara, Hideyoshi Noji, Kiyoshi Ando, Tsutomu Shichishima, Takayuki Ikezoe, Shigeru Chiba, Haruhiko Ninomiya, Tatsuya Kawaguchi, Jun-ichi Nishimura, Yuzuru Kanakura and Shinji Nakao
  • 学会等名: 2021 ASH annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 再生不良性貧血におけるHLAクラスIアレル欠失血球検出の臨床的意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 細川晃平、中尾眞二
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
  • 招待講演